現在、T細胞結合性二重特異性抗体（BsAbs/TCE）は、非ホジキンリンパ腫（NHL）や多発性骨髄腫（MM）の治療において、その簡便な既製品、Off-the-shelfの利便性と高い有効性により急速に普及しつつあります。これらの薬剤は、より早期の治療ラインへの導入が進んでおり、臨床現場における重要性が高まっています。しかし、サイトカイン放出症候群（CRS）などの早期毒性については理解が進んでいるものの、二次性原発悪性腫瘍（SPM）のような長期的な安全性プロファイルは、まだ十分とは言えない状況です。
これまでの報告は小規模な単群試験や追跡期間の短い研究が中心であり、SPMの正確な発生頻度を推定することは困難でした。治療の早期ライン化によって、より長期の生存が期待される中、遅発性の合併症であるSPMは患者の予後に影響する重大なリスクとなりえます。
キーポイント
- BsAbs治療後の全体的な二次性原発悪性腫瘍（SPM）の推定発生頻度は3.5%であり、追跡期間中央値17.4ヶ月という短期間でも無視できない合併症である可能性が示されました。
- 血液がん（MDSやAMLなど）の推定発生頻度は1.2%であり、これらも重要な事象として注視する必要があります。
- メタ回帰分析の結果、SPMの発生頻度と患者の年齢、疾患カテゴリー、または前治療ライン数との間に有意な関連は認められませんでした。
- CAR-T細胞療法の既治療例がある患者群（5.3%）は、未治療群（1.7%）と比較してSPMの発生頻度が高い傾向にありました。
- 研究間での報告の定義の不均一性が課題であり、SPMによる死亡のみを報告する体制では、安全信号の60%以上を見逃している可能性があることが示唆されました。
システマティックレビューとメタ解析の概要
本研究では、BsAbs治療後のSPM発生頻度を定量的に推定し、研究ごとの報告定義が推定値に与える影響を検証しました。
- 目的: BsAbs治療後のSPM発生頻度の推定と、報告定義（全SPM、治療中止、死亡）による差異の検証。
- データソースと選択基準: PubMedおよびEmbaseを用い、2025年10月1日までに発表された文献を検索しました。対象は、承認済みの薬剤（teclistamab, talquetamab, elranatamab, linvoseltamab, glofitamab, epcoritamab, mosunetuzumab）および一部の未承認薬（etentamig）を含む、NHLまたはMM患者を対象とした臨床試験およびリアルワールドデータです。最終的に20件の研究（26コホート、計2551名）が解析に含まれました。
- 解析手法: ランダム効果メタ解析を用い、ロジット変換とHartung-Knapp調整を適用してSPM頻度を算出しました。
二次性原発悪性腫瘍（SPM）の推定発生頻度
メタ解析の結果、BsAbs治療後のSPM発生に関する客観的な数値が明らかになりました。
- 全体頻度: 3.5% (95% CI, 1.8-6.9)
- 追跡期間: 中央値17.4ヶ月（範囲: 5.7-25.6ヶ月）
- 疾患別: NHLで3.8%、MMで3.4%と推定されました。
- CAR-T既治療例の影響: CAR-T細胞療法の経験がある患者群ではSPM頻度が5.3%であったのに対し、未治療群では1.7%でした（P = .03）。
メタ回帰分析において、年齢、疾患、前治療数、追跡期間の長さといった変数と、全SPM推定値との間には有意な相関は認められませんでした。つまり、SPMのリスクが特定の患者背景に限定されるものではない可能性を示唆しています。一方で、3.5%という数字は1.5年程度の短い追跡期間で得られたものであり、免疫抑制や慢性的な免疫調整不全、過去の細胞毒性治療への曝露といった生物学的背景を考慮すると、長期的にはこの数値が上昇する可能性が高いと考えられます。
報告されたSPMの種類とその分布
発生したSPMの内訳を分析すると、臨床的に多様な悪性腫瘍が含まれていました。
- 非メラノーマ皮膚がん: 9例（最も多い報告）
- 血液がん（血液学的SPM）: 計7例。骨髄異形成症候群（MDS）4例、急性骨髄性白血病（AML）2例を含む。これらの重要な骨髄性腫瘍を含む血液学的SPMの推定発生頻度は1.2%でした。
- 固形がん: 肺がん、胃腸・肝胆膵がん、乳がんなどが報告されましたが、特定のサブタイプへの偏りは認められませんでした。
治療中止および死亡に至ったSPM
- 治療中止に至ったSPM: 2.2% (95% CI, 1.5-3.1)
- 死亡原因となったSPM: 1.4% (95% CI, 1.1-1.9)
全体の発生頻度（3.5%）と死亡に至った頻度（1.4%）の差は、現在の報告体制における深刻な課題を示唆しています。死亡例のみをシグナルとして捉える報告スタイルでは、実際に発生しているSPMの60%以上が報告されない可能性があるため、リスクが過小評価される危険性があります。非致死的なSPMであっても、その後の治療計画を大きく変える要因となるため、SPMでは全件報告が不可欠と考えられます。
さいごに
本研究は、BsAbs治療後のSPMリスクが、追跡期間の中央値が約1.5年程度で約3.5%であることを示しました。BsAbsの持つ高い有効性を最大限に活用するためには、BsAbs治療における長期安全監視体制に整備が必要といえます。現在、BsAbsにはCAR-T細胞療法のような法的に義務付けられた長期的な安全監視の枠組みが存在しません。しかし、本解析で示された不均一な報告体制や、追跡期間の短さによる過小評価の可能性を考慮すると、標準化されたモニタリングのプロトコルの導入は急務と考えられます。
BsAbsは今後、関節リウマチや全身性強皮症といった非悪性疾患（自己免疫疾患）への応用が期待されているます。悪性腫瘍治療においては許容されるレベルのSPMリスクも、非がん疾患においてはベネフィット・リスクバランスの評価が極めて厳しくなります。早期治療ラインへの移行、および適応疾患の拡大が進む中、予後に大きな影響を与える遅発性の毒性を正確に捉える体制を構築しなければなりません。
