中枢神経系（CNS）に発生する悪性腫瘍、特に膠芽腫（GBM）の予後は、過去数十年間にわたり大きな改善はみられていません。標準治療下での生存期間中央値（OS）は12〜15ヶ月という厳しい状況にあり、他のがん種で見られるような生存率の改善には至っていません。しかし、近年のCAR-T細胞療法の臨床試験では、30ヶ月を超える長期生存例が報告され始めており、新たな局面を迎えています。
血液がんにおいて高い治療効果を証明したCAR-T細胞療法ですが、CNS腫瘍への応用には依然として高い障壁が存在します。物理的な血液脳関門（BBB）の存在、強力な免疫抑制を形成する腫瘍微小環境（TME）、そして腫瘍内の抗原が極めて不均一であるという点などがその原因として考えられています。
キーポイント
- 臨床的有効性の兆候: 成人膠芽腫および小児のびまん性正中線グリオーマ（DMG）を対象とした初期試験において、腫瘍の縮小や歴史的な対照群を上回る生存期間が確認されています。
- 局所投与の優位性: 静脈内投与と比較して、脳室内（ICV）投与が細胞の生着や免疫活性化において優れた結果を示しており、今後の標準的な戦略となる可能性があります。
- 配送技術と毒性管理の進展: T細胞の生存率を高めるための調製プロトコルの最適化や、CNS特有の神経毒性（TIAN）に対する管理体制が構築されつつあります。
- 次世代設計による障壁打破: 抗原逃避を防ぐマルチターゲット戦略や、微小環境の抑制を無効化するArmoured CAR-Tの開発が、治療効果の持続性を高める鍵として期待されています。
成人神経膠腫（グリオーマ）における臨床的進展
成人の膠芽腫は再発が避けられず、さらに再発後の治療選択肢は極めて限定的です。このため、CAR-T細胞療法は有力な新規治療オプションとして位置づけられています。
IL-13Rα2標的CAR-T
IL-13Rα2は膠芽腫の約75%に発現し、正常な脳組織にはほとんど存在しない有望なターゲットです。Brownらによる第1相試験（NCT02208362）では、58名の患者を対象に検証が行われました。
- 主要評価項目（安全性）: 治療の安全性は概ね許容範囲であり、用量制限毒性（DLT）は認められませんでした。
- 副次評価項目（有効性）: 全体の生存期間中央値（OS）は7.7ヶ月でしたが、メモリーT細胞（Tmem）由来の製品を使用した第5群（Arm 5）においては、OSが10.2ヶ月に達しました。
- 分析: 50%（29/58名）でSD以上の奏効が得られ、一部では完全奏効（CR）も報告されています。治療前の腫瘍内CD3+ T細胞レベルが高い、いわゆる「Hot tumor」であるほどOSが延長する傾向が確認されました。
EGFR標的CAR-Tと新たな標的
EGFR変異体（EGFRvIII）を標的とした試験（O’Rourkeら、Goffら）では、末梢から投与された細胞が腫瘍内に到達・増殖することが確認されましたが、同時に治療後の抗原消失やPD-L1等の免疫抑制分子の上昇といった耐性の発生が明らかとなりました。
一方、最新の知見として、2025年ASCO年次総会で発表された大人を対象としたB7-H3標的CAR-Tの脳室内投与を行った試験では、再発膠芽腫患者において14.6ヶ月という良好なOSが報告され、B7-H3が成人領域でも有力な標的であることが示唆されました。さらに、CAR T細胞がアクティブな腫瘍領域へ効果的に移動・増殖した一方で、注入後にはEGFRvIIIの特異的な消失や減少、さらに免疫チェックポイント分子のアップレギュレーションが観察されました。
小児CNS腫瘍
小児CNS腫瘍は、小児がん死亡の最大の原因です。特に脳幹に発生するびまん性固有橋グリオーマ（DIPG）は極めて予後不良です。
B7-H3標的CAR-T（BrainChild-03試験）
B7-H3（CD276）は、正常組織での発現を抑えつつ、多くの小児固形がんに広く発現する「Pan cancer抗原」です。
- 臨床成果: 23名のDIPG患者を対象とした第1相試験では、脳室内への反復投与によりOS中央値19.8ヶ月（診断時から算出）を達成しました。これは過去の歴史的な対照群の11.2ヶ月を上回る数値です。
- 運用の最適化: この試験では、製剤調製時にDMSOを除去する際、「洗浄（wash）」ではなく「解凍・希釈（thaw-and-dilute）」法を採用しました。これによりT細胞の生存率が向上し、現在では臨床試験の標準手順（SOP）となっています。
GD2標的CAR-T
神経外胚葉由来の抗原であるGD2を標的とした試験（Monjeら）では、橋および脊髄のDMG患者において劇的な治療反応が一部で確認されました。
- 投与方法の意義: この試験では、静脈内（IV）投与後の髄液（CSF）内に免疫抑制的な骨髄由来細胞が蓄積したのに対し、脳室内（ICV）投与ではそれが見られず、免疫学的なベネフィットが示唆されました。
- TIANの管理: 患者の100%に腫瘍炎症関連神経毒性（TIAN）が観察されました。これには浮腫を主とする「Type 1」と、電気生理学的な混乱を招く「Type 2」があり、CSFリザーバーを用いた圧力管理などの集学的なサポートケアの重要性が再認識されました。
治療の成否を分ける投与方法の最適化
CAR-T細胞がターゲットに到達するための投与経路は、脳腫瘍治療において非常に重要です。
| 投与経路 | メリット | デメリット |
| 静脈内投与 (IV) | ロジスティクスが簡便。末梢の免疫反応をモニタリング可能。 | BBBの通過が必要。IV投与によりCSF内に免疫抑制的な骨髄由来細胞が蓄積するリスクがある。 |
| 脳室内投与 (ICV) | 局所への直接投与が可能。CSFの反復採取によるモニタリングが容易。 | リザーバーの外科的設置が必要。TIAN管理やリザーバーを介した圧力管理、感染リスクへの対応が不可欠。 |
| 腫瘍内/腔内投与 | 腫瘍部位への集中的な細胞配置。 | カテーテルの外科的設置が必要。実質内への注入は細胞の拡散・分布を制限する可能性がある。 |
臨床データは、ICV投与が末梢投与に比べ、CSF内でのCAR-T細胞の生着と増殖、そして有効な免疫環境の形成において明らかに優れていることを示唆しています。
抗原不均一性と免疫抑制への対抗策
単一の抗原を標的とする治療では「抗原逃避」による再発が避けられません。
- マルチターゲット戦略: IL-13Rα2とEGFRの両方を認識する2価（Bivalent）設計により、片方の抗原を失った腫瘍細胞の生存を許さない治療を目指します。
- Armoured CAR-T: 免疫抑制を回避するため、サイトカイン（IL-12/15/18）を放出させたり、ドミナントネガティブTGFβ受容体II（TGFβDN）を搭載して抑制シグナルを遮断したりする設計が進んでいます。これにより、過酷な微小環境下でもT細胞の増殖性と殺傷力を維持します。
- synNotchシステム: 特定の抗原を感知したときのみCARを発現させるゲート技術です。特に、脳に特異的な細胞外マトリックス細胞であるブレビカン（BCAN）をプライミングの標的とすることで、CNS外での毒性を抑えつつ腫瘍特異的な攻撃を強化する手法が注目されています。
- 同種（Allogeneic）CAR-T: 健康なドナー由来の細胞を用いる「Off-the-shelf」製品は、製造コストの削減と治療開始までの待機時間の短縮を可能にします。ステロイド耐性を持たせた製品（GRm13Z40-2）などの試験も進んでおり、実用化が期待されます。
さいごに
CNS腫瘍に対するCAR-T細胞療法は、初期の臨床試験を通じて、生存期間の延長や完全奏効といったデータを示しており、脳腫瘍の治療において、細胞療法が強力な柱となり得ることを示唆しています。
