びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、リンパ腫の中で最も頻度の高い疾患であり、その標準治療としてR-CHOP療法が標準療法として用いられてきました。しかし、全体の約3分の1の患者さんは初期治療に反応しないか、あるいは再発をするという課題が残されています。
特に予後不良なサブグループとして知られるのがMYC/BCL2二重発現リンパ腫（DEL）であり、DEB試験ではこの病態に対する一次治療を確立するためのランダム化第3相試験として計画され、エピジェネティック調節薬であるツシジノスタット（tucidinostat）の上乗せ効果について検証されました。
キーポイント
- 無イベント生存期間（EFS）の有意な改善： R-CHOP療法にツシジノスタットを併用することで、病勢進行、再発、死亡に加え、残存病変に対する新規治療開始のリスクが28%低減しました（ハザード比 0.72）。
- 完全奏効率（CRR）の向上： 化学療法終了時の完全奏効率は、ツシジノスタット併用群で73.0%に達し、プラセボ群の61.8%と比較して11.1%の有意な差が認められました。
- 管理可能な安全性プロファイル： 血液毒性や感染性肺炎などの有害事象は増加したものの、適切な支持療法によって管理可能でした。
MYC/BCL2二重発現リンパ腫（DEL）という課題
DELは、免疫染色によってMYCタンパク質の発現が40%以上、かつBCL2タンパク質の発現が50%以上と定義される病態です。なお、今回の研究対象は、FISH法によってMYC、BCL2、BCL6の遺伝子再構成が認められる「ダブルヒット/トリプルヒットリンパ腫」を除外した、純粋なタンパク質過剰発現群（DEL）である点に注意が必要です。
分子生物学的な観点から見ると、MYCは細胞増殖を加速させるアクセルとして働き、BCL2は細胞死（アポトーシス）を阻止するブレーキとして機能します。これらが共発現することで、リンパ腫細胞は細胞増殖能を維持しつつ、死ににくい性質を獲得します。
従来のR-CHOP療法による細胞毒性に対し、DELはこの死ににくさによって高い抵抗性を示します。
エピジェネティック調節薬「ツシジノスタット」
ツシジノスタットは、選択的なヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬です。この薬剤は、ヒストンとDNAの結合状態を変化させることでクロマチンのアクセシビリティ（DNAへのアクセスのしやすさ）を調整し、遺伝子発現を適正化するエピジェネティック調節薬として作用します。この機序により、ツシジノスタットはMYCやBCL2の異常なシグナル伝達を抑制し、がん細胞が化学療法に対して再び感受性を持つように促します。
ツシジノスタットはMYCおよびBCL2の致死的なシグナル伝達を調節し、免疫化学療法の活性を高めることが、前臨床研究および初期段階の臨床試験において示唆されています。
第3相DEB試験の結果
中国の40施設で実施された第3相DEB試験には、新たに診断された423人のDEL患者が参加しました。
- 主要評価項目（EFS）： メディアン追跡期間41.3ヶ月において、ツシジノスタット群の2年EFS率は60.3%（対照群50.5%）を記録しました。
- 副次評価項目： 全生存期間（OS）の2年生存率は81.4%（対照群73.6%）と、数値としては良好な結果が得られました。（OSの有意差を検出するための試験デザインではないため。）
先行するPOLARIX試験との比較も重要です。POLARIX試験がバックボーンであるR-CHOPのビンクリスチンをポラツズマブ ベドチンに置き換えたのに対し、本試験は標準的なR-CHOPにツシジノスタットを追加した点に大きな違いがあります。
安全性と忍容性
主なグレード3以上の有害事象は以下の通りです。
- 好中球減少：60.7%（対照群 45.3%）
- 白血球減少：58.3%（対照群 44.3%）
- 血小板減少：25.6%（対照群 13.2%）
- 感染性肺炎：15.6%（対照群 7.1%）
- 低カリウム血症：14.7%（対照群 5.2%）
ツシジノスタット群で頻度が高かった感染性肺炎については、本試験においてスルファメトキサゾール等の予防投与がルーチン化されていなかったことや、地域による支持療法の差が影響した可能性が考察されています。臨床現場においては、適切な予防措置を講じることでリスクの低減が可能と考えられます。また、低カリウム血症についても、カリウム補充により速やかに回復しており、重篤な不整脈の発現は認められませんでした。
さいごに
本試験は、DEL患者に対する一次治療において、HDAC阻害薬の有用性を示しました。今後の検討課題としては、本試験が中国の集団を対象としているため、多民族への一般化可能性を確認すること、そして化学療法後の24週間にわたる維持療法がどの程度治療成績に寄与したのかを明確にすることなどが挙げられます。
