血液疾患の診断において、骨髄中の「芽球が20％以上か否か」という基準は、長らく骨髄異形成症候群（MDS）と急性骨髄性白血病（AML）を分ける境界として機能してきました。この議論は、ベネットらによって1982年に疾患の分類と境界として提案されました。しかし、近年のゲノム解析技術の進展に伴い、この「20％」という数値による分類の妥当性が変化しつつあります。
芽球の割合が19％であればMDS、21％であればAMLと診断される現在のシステムは、観察者による評価のばらつきの影響を受けやすく、患者が参加できる臨床試験や治療の選択肢、特に造血幹細胞移植の適応判断に大きな影響を及ぼします。現在、血液学の現場では、疾患を単なる細胞の形態や数で捉えるのではなく、その背後にある遺伝子変異や生物学的特性に基づいて定義しようとする動きが加速しています。
キーポイント
- MDSとAMLの境界は、従来の芽球の割合（20％）よりも、遺伝学的・分子生物学的な特徴によって定義されるべきであるという認識が広がっています。
- 2022年のWHO分類や国際コンセンサス分類（ICC）では、特定の遺伝子異常がある場合に、芽球の数に関わらずAMLと診断する基準、あるいは形態学的異形成がなくともMDSと診断する基準が導入されています。
- SF3B1やTP53、DDX41といった特定の遺伝子変異に加え、STAG2やASXL1変異が形態的特徴と関連していることも判明しており、ゲノム情報が診断を補完する役割を果たしています。
- 次世代シーケンシング（NGS）が利用困難な環境においても、AIを活用した予測ツール（AIPSS-MDS）を用いることで、高度な予後予測が可能になりつつあります。
「芽球20％」という境界の再考：形態学からゲノムへ
「芽球20％」という基準は、2001年のWHO分類で初めて提案され、その後の改訂でも維持されてきました。この基準はシンプルで再現性が高く、臨床試験の登録基準や新しいAML治療薬の承認において重要な役割を果たしてきました。しかし、20％という値で明確に区別してよいのか、つまり19％と21％の間に生物学的な本質的な差があるのかという点については、常に議論の対象となってきました。
第一に、芽球の割合のみに頼る診断には限界があります。例えば、同じ芽球の割合であっても、保有する遺伝子変異によって治療への反応性や生存期間は大きく異なります。近年の研究では、形態学的な特徴よりも、遺伝学的な所見の方が疾患の生物学的特性や予後をより正確に反映することが示されています。
第二に、形態学的と予後などの相関関係は必ずしも完全なものではなく、遺伝学的な知見は形態学のみよりも一貫して予後や疾患の生物学的特性を予測する可能性があります。
このように、診断のベースは従来の形態学から、より客観的な指標であるゲノム情報へと移りつつあります。
SF3B1やTP53が示す疾患の本質
2022年に発表されたWHO分類およびICCでは、特定の遺伝子異常に基づく分類が強化されました。これにより、MDSは単なるAMLの前段階ではなく、独自の生物学的特性を持つ疾患として再定義されています。
ICCではdel(5q)、7番染色体の欠失/モノソミー、複雑核型、またはTP53の複数ヒット（multi-hit）、STAG2およびASXL1変異が、MDSにおける特徴的な巨核球の核分離（separated megakaryocyte nuclei）と関連しているという知見も報告されました。これは、ゲノム異常が特定の形態学的特徴を規定していることを示唆しています。
分子レベルでの理解も進んでいます。
- SF3B1変異: 環状鉄芽球を伴う特徴的なMDSサブセットを定義します。
- TP53変異: 多重ヒット変異がある場合、芽球の割合に関わらず極めて予後不良であり、従来の治療に抵抗性を示します。
- DDX41変異: 成人における遺伝性素因として頻度が高く、移植ドナー選定において不可欠な情報となります。
2024年に定義されたMDSの分子分類学や分子国際予後スコアリングシステム（IPSS-M）により、個々の患者のゲノムに基づいた精密なリスク層別化が可能になっています。
臨床試験と移植適応：生物学的特性に基づく意思決定
疾患の境界が曖昧なケースにおいて、生物学的特性を無視した従来の分類は、適切な治療機会を損なう可能性があります。特にTP53の両アリル欠失がある場合、MDSかAMLかという分類に関わらず、移植後の成績は一様に不良です。
臨床現場での意思決定において、以下の試験結果は重要な示唆を与えています。
- BMTCTN 0901試験: 48人のMDS患者を対象とした解析を含むこの試験では、10遺伝子パネルを用いた移植前のゲノム評価が再発予測に寄与することを示しました。特定の変異がある場合、強度を減弱した前処置（RIC）はフル強度の前処置（MAC）に比べて再発率が高くなることが示されています。
- ASAP試験: AMLにおいて移植前の強力な導入療法の必要性を再検討した試験です。この知見をMDSに転用する議論もありますが、MDSにおいては、AMLの結果をそのまま転用することが必ずしも同じ結果をもたらすわけでない可能性があり、慎重な姿勢が求められています。
また、MDSにおける測定可能残存病変（MRD）の評価については、フローサイトメトリーを用いるか、分子標的を用いるか、あるいはその組み合わせかといった手法に関する世界的な合意がまだ得られておらず、今後の課題として残されています。
AIツールと全ゲノム解析の展望
高度なゲノム解析（NGS）は有用ですが、コストやインフラの制約からすべての施設で利用できるわけではありません。このような環境において、代替案として注目されているのがAIを活用したツールです。
「AIPSS-MDS」は、血球数、細胞遺伝学的指標、骨髄芽球割合といった、世界中で普遍的に利用可能な指標を用いてリスク予測を行うAIツールです。このツールは、分子情報を統合したIPSS-Mと同等の精度で予後を予測できることが証明されており、リソースが限られた地域においても精密医療の恩恵を届ける手段として期待されています。
さいごに
骨髄異形成症候群（MDS）は、AMLへの通過点ではなく、独自の臨床形態的・細胞遺伝学的特徴を持つ疾患です。これまでの議論を通じて、疾患の本質は芽球の数ではなく、その根底にあるゲノム構造やクローン構成にあることが明らかになってきました。
将来的には、全ゲノム解析（WGS）の普及により、芽球の数に依存しない包括的な診断が行えるようになると考えられます。また、標的療法や免疫療法との統合が進むことで、個々の生物学的特性に合わせた治療の最適化も進むと考えられます。
