再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）の治療において、シルタセル（Cilta-cel）をはじめとするCAR-T細胞療法は、従来の治療法を凌駕する画期的な成果を上げています。現在、サイトカイン放出症候群（CRS）や神経毒性（ICANS）といった急性期の副作用管理が重要視されていますが、患者の治療前のベースラインの状態、特に心臓の状態が、治療を最終的に成功させるために重要であることが明らかになってきました。
これまで心機能は、主に治療に耐えられるかどうかの合併症のリスクとして評価されてきました。しかし、心臓の構造的変化やバイオマーカーが、安全性の指標に留まらず、CAR-T細胞の体内での挙動や生存率を予測する因子であることが近年の研究で示唆されています。
キーポイント
- 多角的な評価指標の統合: 心エコーによる左室構造（LVPWd, LVM-Index, LVEF）、CTによる冠動脈石灰化（CAC）、血液検査（NT-proBNP）を組み合わせた「MyCARdiacスコア」を構築しました。
- 心臓と腫瘍の相関: 高リスク患者においては、可溶性BCMA（sBCMA）の高値や骨髄外病変（EMD）の存在といった高い腫瘍量・アグレッシブな病態と心臓負荷の状態が密接に相関していました。
- 治療メカニズムへの影響: 心臓の高リスク患者では、CAR-T細胞（特にCD3+およびCD4+）の増殖が有意に抑制され、重度の血液毒性（ICAHT）が増加。
- 従来指標を凌駕する精度: 既存のHFA-ICOSスコアと比較して、特に無増悪生存期間（PFS）の予測においてMyCARdiacスコアが優位性を示しました。
研究の概要
- 背景: CAR-T療法において心イベントのリスクは懸念されていたが、投与前のベースラインの心臓の状態が、腫瘍量、CAR-T細胞の増殖、および最終的な予後に与える影響は未解明であった。
- 目的: Cilta-cel投与を受けたRRMM患者において、心臓指標（画像・バイオマーカー）と治療アウトカムの関係を明らかにし、新たなリスク層別化スコアを構築・検証する。
- 結果: 72名の解析により、新指標「MyCARdiacスコア」の高リスク群ではPFSおよびOSが有意に悪化していた。また、高リスク群ではCAR-T細胞の増殖不良、高い腫瘍量、および重度の血液毒性が観察された。
- 考察: 心臓の状態は疾患の進行度や治療耐性と密接に関連している。本研究は、心臓の状態がCAR-T細胞の増殖キネティクスや血液毒性と直接関連することを示した。
心臓のリモデリングと予後の深い関係
心エコーで測定される左室後壁厚（LVPWd）やLVM-Indexといった指標は、心筋の厚さを示すだけではありません。これらは心臓のリモデリング（構造変化）を反映しており、CAR-T細胞療法後の無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS）と強い関連があることが示されています。
心臓の構造的変化ががん治療全体の予後に関連する背景として、心臓の負荷が単なる加齢や高血圧による影響だけではなく、骨髄腫の進行度や全身の炎症状態を反映している可能性が考えられます。
心エコー指標のうち、LVPWdの増加はPFS（HR: 1.59, 95% CI: 1.15–2.19, p= 0.005）およびOS（HR: 1.45, 95% CI: 1.13–1.87, p= 0.004）の悪化と関連し、高いLVM-Indexも同様にPFSとOSの短縮を予測した。
このように、心臓壁の厚さや心筋重量の増加は、患者の全身状態や腫瘍の勢いを反映していることが示唆され、心臓の構造的変化を捉えることは、間接的に腫瘍のアグレッシブ性や患者の生物学的な回復力を評価することつながると考えられます。
MyCARdiacスコアによるリスク層別化とその精度
本論文では、日常的な検査で得られる5つの項目を用いて、臨床で使いやすい「MyCARdiacスコア」を構築しました。
- スコアの構成要素（カットオフ値）:
- LVEF（左室駆出率）: 51%未満
- LVPWd（左室後壁厚）: 12mm超
- LVM-Index（左室質量係数）: 115g/m²超
- CAC（冠動脈石灰化スコア）: 3超
- NT-proBNP: 693ng/mL超
これらのうち2項目以上に該当する場合を「高リスク」と定義します。このスコアでは、単一の検査では見落とされがちな潜在的な心機能不全や微細な血管老化を、画像とバイオマーカーを組み合わせることで多角的に捕捉できます。
従来の「HFA-ICOSスコア」との比較では、OSの予測については両スコアともに有効でしたが、PFSの予測においては、HFA-ICOSが有意な差を示せなかった（p=0.157）のに対し、MyCARdiacスコアは高い精度（p=0.008）を示しました。これは、骨髄腫特有の病態と心臓の状態の連関を、本スコアがより正確に捉えていることを示しています。
CAR-T細胞の増殖と血液毒性への影響
心臓の状態が悪く「MyCARdiacスコア」が高リスクと判定された患者では、体内に注入されたCAR-T細胞の挙動にも異変が生じることが明らかとなりました。
このような患者では、注入後7日目から14日目にかけてのCAR-T細胞（CD3+およびCD4+）の増殖が有意に抑制されていました（p<0.05）。 一方で、CD8+ T細胞の増殖には有意な差は見られませんでした。また、高リスク患者では治療30日後のIL-6レベルが有意に高く（p<0.001）、血小板減少や好中球減少（ICAHT）がより深刻化し、遷延する傾向にあります。
解析によると、心臓高リスク患者は腫瘍マーカーであるsBCMAが高値であり（p=0.009）、かつ予後不良因子である骨髄外病変（EMD）を保有している割合が高い（p<0.001）ことが示されました。この結果は、心臓の負荷が併存疾患によるものではなく、RRMMという疾患自体のアグレッシブ性や炎症病態と関連している可能性を示唆しています。
さいごに
MyCARdiacスコアは、心臓の状態をCAR-T細胞の増殖キネティクスや血液毒性（ICAHT）と関連付けた指標であり、その予測精度は従来の評価を超えるものでした。今後、血液内科医と循環器内科医の連携が強化されることが、CAR-Tの治療効果を最大限に引き出すために重要となると考えられます。
