セマグルチドやチルゼパチドといったGLP-1受容体作動薬の登場は、肥満症治療を大きく変化させました。これらの薬剤を処方していると、多くの患者さんが体重減少を達成する一方で、期待されたほど効果が得られない方や、強い副作用のために治療を断念せざるを得ない方に遭遇します。
実際、セマグルチド服用者の約32%は減量幅が5%未満にとどまる一方、上位5%の方は25%を超える減量を達成するというデータがあります。この個体差に対しゲノム解析研究（GWAS）をお行い、2万7,000人以上の大規模データを解析した結果、薬の効果と副作用に関連する遺伝子が存在ことが明らかとなってきています。
キーポイント
- GLP1R遺伝子の変異と減量効率： 特定の遺伝子変異（rs10305420）が、受容体の細胞表面での密度を高め、減量効果を増強させている可能性が示唆されました。
- 副作用に関連するGIPR遺伝子の発見： チルゼパチド特有の嘔吐リスクには、GIP受容体の機能低下を招く遺伝子変異が関与しています。
- 個別化医療の実現に向けた予測モデル： 遺伝子と臨床データを統合することで、治療開始前に減量幅や副作用リスクを高い精度で予測できる可能性が示されました。
減量効果を左右する非遺伝的要因
遺伝子の影響を解析だけでなく、年齢や性別、基礎疾患といった臨床的な背景要因がどのように減量に寄与しているかも重要です。GLP-1受容体作動薬による減量効果は、女性、ヨーロッパ系、および2型糖尿病を合併していない患者においてより顕著にみられました。女性は男性よりもBMI減少率が大きく、2型糖尿病患者は非患者と比較してBMI減少率が平均して2.87ポイント低いという結果でした。
また、年齢が10歳上がるごとにBMI減少率が0.5%（体重換算で約0.45kg）低下していました。これらの年齢、性別、薬剤の種類、投与量、投与期間といった非遺伝的な要因を統合すると、減量効果に見られる個人差の約21.4%を説明できます。しかし、残りの約8割については、個々の遺伝的な素因が重要な役割を果たしていると考えられます。
減量効果に影響を与える遺伝子変異：GLP1R rs10305420
ゲノム全域を対象とした解析の結果、第6染色体上のGLP-1受容体（GLP1R）遺伝子における「rs10305420」という一塩基多型（SNP）が、減量効果と強く相関していることが明らかになりました。これはp.Pro7Leuのミスセンス変異で、アミノ酸配列の7番目がプロリン（Pro）からロイシン（Leu）に置き換わるものです。
このロイシン変異（Tアレル）を1つ持つごとに、BMI減少率が約0.64%追加され、体重に換算すると約0.76kgの追加の減量に関連していました。この効果はセマグルチドとチルゼパチドの両方で共通して見られます。
分子レベルの考察では、ロイシンはプロリンよりも疎水性が高いことが関連していると考えられます。この疎水性の高まりがシグナルペプチドの構造を安定させ、受容体の細胞内輸送を効率化することで、細胞表面の受容体密度を高めている可能性が推測されます。つまり、遺伝子変異によって薬剤の受け皿がより細胞表面に出現している状態となっていると考えられます。
副作用（吐き気・嘔吐）に関連した遺伝的背景：GIPRの関与
GLP-1とGIPの両方に作用するチルゼパチド使用者において、GIPR（GIP受容体）遺伝子の変異（rs1800437）が、嘔吐のリスクと密接に関連していることが示唆されました。この変異（Gln変異）は、受容体の部分的な機能喪失を引き起こすことが知られています。
脳内のGIP受容体の活性化は、GLP-1受容体刺激によって生じる吐き気や嫌悪感を緩和させることが先行研究で示唆されています。しかし、この遺伝子変異によってGIP受容体の機能が低下している場合、チルゼパチドに含まれるGIP成分による緩和効果が十分に働かず、GLP-1由来の副作用が強く現れてしまうと考えられます。
さらに、GLP1RとGIPRの両方のリスクアレルをホモで持っている場合、チルゼパチド服用時の嘔吐リスクは、リスクアレルを持たない人と比較して14.8倍にまで上昇することも明らかとなりました。
自己申告データと電子カルテ（EHR）の整合性
本研究では、23andMeの会員による自己申告データが活用されています。実際の医療記録（EHR）と自己申告を比較したところ、薬剤名については85%〜97%という高い一致率が確認されました。また、治療期間についても両者のデータは良好に一致していました。
一方で、減量幅については、自己申告（中央値 -11.8%）の方がEHR（中央値 -5.79%）よりも大きく出る傾向が見られました。これはEHRでは、すべての治療中の測定記録が得られていない可能性を示唆しています。多くの患者さんがオンライン診療（テレヘルス）を利用したり、治療の途中で医療機関を変更したりするため、EHR上の記録期間が自己申告よりも短くなり、結果として記録上の減量幅が小さくなっていると考えられます。しかし、両データの相関は r=0.57 と一定の強さを維持しており、大規模な解析手法として自己申告データは有効であることが示唆されます。
個別化医療にむけた予測モデルの構築
さらに本研究では、遺伝子変異と非遺伝的要因を統合した反応予測モデルを構築しました。このモデルは、減量の個体差の約25%を説明することができ、新しいEHRデータを用いた外部検証でも、事前に高い効果が予測されたグループが実際に大きな減量を達成していることが確認されました。
副作用に関しても、AUC 65%〜68%という精度でリスクを予測できるモデルが構築されています。これにより、単に薬が効くかどうかを予測するだけでなく、事前に副作用のリスクが高いと判断された患者さんに対して、通常よりも緩徐な増量スケジュールを提案するなど、リスク層別化に基づいた具体的な治療戦略を立てることが可能になります。
さいごに
GLP-1受容体作動薬の普及により、肥満治療は新たな時代を迎えています。本研究により、薬に対する反応が受容体という分子レベルの遺伝的特徴に関連していることが示されました。
遺伝学的なアプローチにより、画一的な治療から個々の体質に基づいた最適な治療へと変化していくことが今後は期待されます。
