多発性骨髄腫の治療は、プロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38単クローン抗体、そして近年のB細胞成熟抗原（BCMA）標的療法の登場により、大きく進歩しました。しかし、これらの主要な薬剤すべてに治療抵抗性となった再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）の患者さんは、依然として予後が不良であり、新たな治療選択肢の確保が重要な課題となっています。特に、BCMA標的療法後に病勢が進行した症例に対する有効な治療法は限られており、BCMAとは異なる分子を標的としたアプローチが求められてきました。
本論文では、GPRC5Dを対象としたCAR-T細胞療法、Arlocabtagene autoleucel（arlo-cel）の第一相試験が報告されました。
キーポイント
- 治療効果： 前治療歴の多いRRMM患者において、arlo-celは87%という全奏効率を示し、深く持続的な治療反応をもたらしました。
- BCMA既治療例への有用性： 過去にBCMA標的療法を受けた経験がある患者、あるいは同療法に抵抗性となった患者に対しても、良好な有効性が確認されました。
- 標的特有の安全性プロファイル： 副作用は概ね管理可能であり、GPRC5Dが発現する皮膚、爪、口腔に関連する特有の随伴症状も、その多くが一過性でした。
- 次相試験への進展： 本試験の結果を受け、第2相および第3相臨床試験が進行しています。
GPRC5D：なぜこの標的が重要なのか
GPRC5D（Gタンパク質共役受容体Cクラス5グループメンバーD）は、骨髄腫細胞に特異的に高発現するオーファン受容体です。この分子を標的とする意義は、その発現がBCMAとは独立している点にあります。BCMA標的療法によって耐性を獲得した骨髄腫細胞であっても、GPRC5Dは維持されていることが多いため、既存の治療が奏効しなくなった患者さんに対する新たな治療の機会となります。
また、正常組織におけるGPRC5Dの発現は、骨髄腫細胞以外では舌や毛包、爪床といった一部の角化組織に限定されており、これがオンターゲット効果による特有の副作用に関連しています。
す。
臨床試験（第1相試験）の概要
Arlocabtagene autoleucel（arlo-cel）の安全性と有効性を評価する目的で行われた第1相試験（NCT04674813）は、以下のデザインで実施されました。
- 試験のフェーズ： 第1相（用量漸増および用量拡大試験）。
- 対象患者： 免疫調節薬（IMiD）、プロテアソーム阻害薬（PI）、および抗CD38抗体を含む3ライン以上の前治療歴を有する成人RRMM患者。参加した患者さんの前治療歴の中央値は5ラインであり、非常に高度な前治療が行われてきた集団です。
- 主要評価項目： 安全性の評価、および最大耐用量（MTD）の決定。
- 副次評価項目： 全奏効率（ORR）、奏効期間、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など。
- 投与量： リンパ球除去化学療法の後、25×10⁶から450×10⁶のCAR T細胞を単回静脈内投与。
深く持続的な奏効
有効性評価が可能であった79名の患者において、arlo-celは深い奏効を示しました。
- 奏効率： 全奏効率（ORR）は87%に達しました。奏効の深さとしても、完全奏効率（CRR）は53%に及び、そのうちの42%は厳格な完全奏効（sCR）を達成していました。
- 持続性： 奏効期間の中央値は18.0ヶ月、無増悪生存期間（PFS）の中央値は18.3ヶ月でした。一度の投与により、長期間にわたる病勢の制御が得られています。
- BCMA既治療例への影響： 患者の49%が過去にBCMA標的療法を受けていましたが、このグループにおけるORRも79%と高く、BCMA療法の治療歴にかかわらず有効であることが示されました。
- MRD（微小残存病変）： 完全奏効（CR）以上を達成し、MRD評価が可能であった患者のうち、85%がMRD陰性（10⁻⁵）を達成しており、腫瘍が高いレベルで消失していることが確認されました。
安全性と副作用：GPRC5D標的特有のプロファイル
安全性に関しては、CAR-T細胞療法全般に見られる反応と、GPRC5D標的に特有の反応の両方が観察されました。
- CAR-T関連の副作用： サイトカイン放出症候群（CRS）は82%の患者に認められましたが、多くはグレード1または2の軽度なものでした。しかし、安全性評価として、最高用量群（450×10⁶）においてCRSに関連した死亡例が1例報告されていることは重要です。また、ICANS（免疫effector細胞関連神経毒性症候群）の発症率は10%でした。
- 標的特有の副作用（On-target/Off-tumor）： 皮膚症状（30%）、爪の異常（19%）、口腔内事象（味覚異常27%を含む32%）が報告されました。これらの副作用の発現時期については、皮膚および口腔内の事象で発症までの中央値が17日となっており、臨床での管理における目安となります。多くはグレード1または2であり、一過性で、6割以上の症例において特別な介入なしに回復しました。
- その他の神経毒性： 12%の患者でICANSとは異なる神経毒性が認められました。これには、運動失調（ataxia）、構音障害（dysarthria）、眼振（nystagmus）といった症状が含まれ、高用量群でより多く見られる傾向がありました。
- 感染症： 全体的な感染症の発症率は55%（グレード3/4は19%）でした。これは既存のBCMA標的療法と比較して低い傾向にあり、GPRC5D標的は免疫系への抑制的影響が比較的限定的である可能性が示唆されています。
さいごに
本研究により、arlo-celは高度な前治療歴を持つ再発・難治性多発性骨髄腫患者に対し、管理可能な安全性プロファイルと共に、深く持続的な奏効をもたらすことが示されました。特にBCMA既治療例における有効性は、４クラス使用後の非常に難治な患者に対する治療選択肢となる可能性を秘めています。
現在、arlo-celを用いた4ライン以上の前治療歴を持つ患者を対象とした第2相試験（QUINTESSENTIAL）、および早期再発患者において標準治療との比較を行う第3相試験（QUINTESSENTIAL-2）が行われており、今後のデータが待たれます。
