【MajesTEC-5】未治療の多発性骨髄腫に対するテクリスタマブ併用導入療法の第2相試験

Raab MS, Weinhold N, Kortüm KM, et al. Teclistamab-based induction treatment in transplant-eligible, newly diagnosed multiple myeloma: a phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2440-2448. doi:10.1038/s41591-026-04471-x

近年の初回治療の進歩は、移植適応のある未治療多発性骨髄腫（NDMM）患者さんの予後を著しく改善してきました。しかしながら、既存の標準治療を行っても、十分な深い治療反応（奏効）を得られない場合や、最終的に再発を来すケースが一定数存在することは大きな課題です。この課題を克服するため、がん細胞とT細胞を同時に捕捉して強力な抗腫瘍免疫を誘導する二重特異性抗体を初回治療の導入療法に組み込む新たな戦略が注目を集めています。

国際共同第2相試験MajesTEC-5（GMMG-HD10/DSMM-XX）では、BCMA×CD3二重特異性抗体であるテクリスタマブ（teclistamab）を軸とした併用導入療法を評価しました。

キーポイント

• 全体奏効率（ORR）100%の達成: 評価対象となった全49名の患者さんにおいて奏効が認められ（ORR 100%）、維持療法開始前時点における累積の微小残存病変（MRD）陰性完全奏効（CR）率は91.8%に達しました。
• 早期かつ深く一貫したMRD陰性化: 導入療法サイクル3終了時、サイクル6終了時、および維持療法開始前の評価において、測定可能であった全検体で 10^-5感度でのMRD陰性化（100%）が示され、サイクル6終了時にはより厳格な 10^-6感度でも100%のMRD陰性化が確認されました。
• 高リスク細胞遺伝学異常群でも優れた奏効: 全体の20.4%を占めた高リスク細胞遺伝学異常（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）を有する患者群を含め、サブグループに関わらず一貫して深い奏効が得られました。
• 重症例のない管理可能な安全性プロファイル: サイトカイン放出症候群（CRS）の発現率は67.3%でしたが、すべてグレード1または2の軽度〜中等度であり全例軽快しました。また、免疫細胞関連神経毒性症候群（ICANS）の発現率は0%であり、致死的な治療関連有害事象（グレード5）も発生しませんでした。
• 造血幹細胞採取と生着への支障なし: 幹細胞採取を実施した患者さんにおいて中央値 8.1ｘ10⁶ / kg のCD34陽性細胞が回収され、目標値を大幅に更新しました。自家移植後の好中球および血小板の生着日数も従来と同等でした。

MajesTEC-5試験の概要と治療デザイン

多発性骨髄腫の初回治療において、抗CD38抗体ダラツムマブを含む多剤併用療法（PERSEUS試験など）は優れた臨床成績を示してきたものの、すべての患者さんでMRD陰性化が得られるわけではありません。MRD陰性化の達成は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）の強力な代用エンドポイント（予測因子）であることが確立されているため、より早期に、より深い治療反応を確実に導入できる革新的な治療戦略が強く求められていました。

本研究で用いられた治療レジメンの背景には、高度な免疫学的・生物学的な相乗効果が存在します。ダラツムマブ（抗CD38抗体）が免疫抑制的なCD38陽性調節性細胞を枯渇させて腫瘍微小環境を改善し、レナリドミド（免疫調節薬）がT細胞の増殖と機能を直接増強することによって、テクリスタマブ（BCMA×CD3二重特異性抗体）によるT細胞を介した腫瘍細胞への障害作用が相乗的に高められます。さらに、プロテアソーム阻害薬であるボルテゾミブを併用することで、骨髄腫細胞に対する直接的なアポトーシス細胞死の誘導が補強される機序となっています。

本試験（MajesTEC-5試験、NCT05695508）は、移植適応の未治療多発性骨髄腫（18〜70歳、ECOG PS 0〜2）を対象とした非ランダム化オープンラベル第2相臨床試験です。今回の解析では、維持療法開始前（Pre-maintenance）までの導入療法および自家造血幹細胞移植（ASCT）における計49名のデータが評価されました。

登録された患者さんの背景は、年齢中央値は58.0歳、ISS病期III期が12.2%（6名）でした。また、予後不良因子とされる高リスク細胞遺伝学異常（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)のいずれか）を有する患者さんが20.4%（10名）、傍骨性軟部組織形質細胞腫を有する患者さんが18.4%（9名）含まれていました（真の骨髄外病変を持つ患者は含まれていません）。

• 試験のフェーズ: 第2相試験（Phase 2）
• 主要評価項目: 有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発現率と重症度（安全性解析対象集団：n=49）
• 主な副次評価項目: 全体奏効率（ORR）、MRD陰性率（次世代フローサイトメトリー［NGF］：10^-5、次世代シーケンシング［NGS］：10^-6）、MRD陰性完全奏効（CR）率、幹細胞採取量、生着日数など
• 治療アームの構成（28日を1サイクルとして6サイクル実施）:
  • アームA（Tec-DR群、n=10）: テクリスタマブ（1.5 mg/kg 毎週投与）＋ ダラツムマブ ＋ レナリドミド。デキサメタゾンはサイクル1〜4のみ併用。
  • アームA1（Tec-DR群、n=20）: テクリスタマブ（3.0 mg/kg 4週ごと投与）＋ ダラツムマブ ＋ レナリドミド。デキサメタゾンはサイクル1〜2のみ併用。
  • アームB（Tec-DVR群、n=19）: テクリスタマブ（3.0 mg/kg 4週ごと投与）＋ ダラツムマブ ＋ レナリドミド ＋ ボルテゾミブ（1.3 mg/m² 毎週投与）。デキサメタゾンはサイクル1〜2のみ併用。

全アームにおいて、初回投与時のCRS発生リスクを緩和するため、テクリスタマブのステップアップ投与（0.06 mg/kg、0.3 mg/kg）およびレナリドミドのサイクル2からの投与開始という段階的プロトコルが導入されています。

100%の奏効率と深く早期のMRD陰性化

多発性骨髄腫治療において、初回治療の段階で微小残存病変を根絶し、深いMRD陰性化を早期に達成することは、将来の再発率を低減し無増悪生存期間および全生存期間を延長させるために非常に重要です。

MajesTEC-5試験の有効性解析集団（n=49）において、全体奏効率（ORR）は100%（49/49名）を達成しました。さらに、完全奏効以上を達成した割合は全体で91.8%（45/49名）に達し、アーム別ではアームAで100%（10/10名）、アームA1で90.0%（18/20名）、アームBで89.5%（17/19名）という極めて高率な結果が示されました。CRに至らなかった4名においても、1名が非常によい部分奏効（VGPR：Mたんぱくの残存による）、3名が部分奏効（PR：2名は形質細胞腫の縮小遅延、1名はサイクル3後の同意撤回による）を達成しており、中央値12.3ヶ月の追跡期間において病勢進行は1名も観察されませんでした。

MRD解析では、急速かつ深い病勢コントロールが確認されました。NGF法（感度 10^-5）およびNGS法（感度 10^-6）による中央測定結果は以下の通りです。

• サイクル3終了時（感度 10^-5）: 評価可能であった検体（46/46名）の100%がMRD陰性を達成しました（ITT解析ベースではアームA：100%、アームA1：95.0%、アームB：89.5%）。
• サイクル6終了時（感度 10^-5 および 10^-6）: 評価可能検体（46/46名）において、より厳格な 10^-6 感度のNGS解析においても100%のMRD陰性率が確認されました。
• 維持療法開始前（感度 10^-5）: 自家移植を経た評価可能検体（40/40名）においても、全例（100%）でMRD陰性状態が維持されていました。

既存の標準治療試験（PERSEUS、GRIFFIN、GMMG-HD7）との対比

この成績の臨床的価値を正しく評価するため、既存の代表的な第3相臨床試験のデータとベンチマーク比較が行われました（※試験背景や評価時期が異なるため直接比較には相応の留意が必要です）。

抗CD38抗体併用療法のPERSEUS試験（Dara-VRd療法）では、移植後の地固め療法終了時における累積の CR 率は44.5%、MRD陰性率（10^-5）は57.5%（10^-6 では34.4%）でした。また、GRIFFIN試験（Dara-RVd療法）の地固め後 CR 率は51.5%、MRD陰性率は47.1%であり、Isatuximabを用いたGMMG-HD7試験（Isa-VRd療法）のASCT後CR率は43.5%、MRD陰性率は66.2%（CRかつMRD陰性率は38.1%）にとどまっています。

これらに対し、MajesTEC-5試験が導入療法（およびASCT）の段階で提示したCR率 91.8%、評価可能例でのMRD陰性率 100%という数値は、従来の抗CD38抗体＋VRd療法をはるかに凌駕する奏効の速さと深さを示しています。約2割含まれていた高リスク細胞遺伝学異常群においても同様の深い奏効が得られており、予後不良因子を克服する治療となる可能性が示唆されます。

管理可能な安全性プロファイル：CRSと感染症への対策

T細胞誘導療法（二重特異性抗体）の導入において、サイトカイン放出症候群（CRS）と重症感染症の発現リスクは重要です。本試験では、ステロイド長期投与に伴う骨代謝障害、感染リスク上昇、QOL低下を回避するため、デキサメタゾンを初期サイクル（アームAはサイクル4まで、アームA1/Bはサイクル2まで）のみに制限するステロイド軽減アプローチが取られています。

安全性解析対象集団（n=49）における詳細な有害事象データは以下の通りです。

血液毒性および全般的安全性

グレード3または4の治療関連有害事象（TEAE）は全体の91.8%（45/49名）で報告されました。その主体は血液毒性であり、主な内訳はリンパ球減少（59.2%）、好中球減少（59.2%）、白血球減少（18.4%）、貧血（12.2%）、血小板減少（10.2%）でした。これらは主として骨髄抑制や免疫調節薬に起因する予測可能なものであり、適切な休薬やG-CSF製剤の投与により制御可能でした。致死的な有害事象（グレード5）は全アームを通じて0%でした。

サイトカイン放出症候群（CRS）と神経毒性（ICANS）

CRSの発現率は全体で67.3%（33/49名）であり、その大部分はサイクル1のステップアップ投与期に発現しました。重症度分類（ASTCT基準）において、発現したCRSはすべてグレード1（49.0%）またはグレード2（18.4%）の軽度〜中等度にとどまり、グレード3以上の重症例はいませんでした。全例が後遺症なく軽快し、CRSを理由とした治療中止例や死亡例はありませんでした。対症療法としてのトシリズマブ使用率は12.2%（6名）、ステロイド使用は2.0%（1名）に抑えられました。

また、治療に関連した免疫細胞関連神経毒性症候群（ICANS）の発現率は0%でした。末梢性感覚神経障害は20.4%（10名）に認められましたが、すべてグレード1または2の軽症でした。

感染症の発現プロファイルと専門医的対策の実際

何らかの感染症は81.6%（40/49名）に発生し、グレード3/4の重症感染症は36.7%（18/49名）でした。主なグレード3/4感染症はCOVID-19（6.1%）および肺炎（6.1%）でした。日和見感染症としてはサイトメガロウイルス（CMV）の再活性化が3名（6.1%）で報告されましたが、いずれも臓器障害を伴わないウイルス血症であり、適切な抗ウイルス治療により全例回復しました。

本試験におけるグレード5（死亡）感染症ゼロという結果は、プロトコルで義務付けられた徹底的な感染予防策によると考えられます。

• 帯状疱疹予防: 全患者（100%）に対するアシクロビル投与の徹底
• ニューモシスチス肺炎（PJP）予防: 93.9%の患者に対するST合剤の投与
• 低ガンマグロブリン血症対策: 患者の91.8%で低ガンマグロブリン血症（IgG < 400 mg/dL）が認められたのに対し、89.8%で定期的な静脈内免疫グロブリン（IVIG）補充療法を実施

BCMA標的療法下では液性免疫の著しい低下が不可避ですが、標準的な予防プロトコル（アシクロビル、ST合剤、IVIG補充）を厳格に順守することにより、重症化や致死的な感染リスクを極めて効果的に抑え込めることが本データから示されたと言えます。

【安全性プロファイルの主要指標】

• グレード5（致死的）TEAE発現率: 0%
• ICANS（免疫細胞関連神経毒性）発現率: 0%
• CRS（サイトカイン放出症候群）発現率: 67.3%（すべてグレード1-2、全例速やかに回復）
• グレード3/4 感染症発現率: 36.7%（COVID-19 6.1%、肺炎 6.1%、適切な管理で全例回復）

造血幹細胞採取と自家移植への影響

未治療多発性骨髄腫に対する導入療法として新規薬剤を導入する際、抗腫瘍効果や安全性と並んで極めて重要な検証項目となるのが、骨髄中の正常造血幹細胞に対する毒性と、それに伴う幹細胞採取能力および移植後の造血再構築（生着）への影響です。T細胞を強力に活性化させる二重特異性抗体併用療法が造血微小環境に与える懸念が検討されました。

MajesTEC-5試験では、導入療法サイクル3終了後に各施設の標準プロトコルに従って幹細胞動員が実施されました（シクロホスファミド＋G-CSF併用が95.7%、プレリキサホル併用が42.6%）。

幹細胞採取および自家移植のプロセスと結果（CONSORTダイアグラムに基づく）は以下の通りです。

• 動員・採取成功率とアーム別内訳: 治療を受けた49名中47名（95.9%）で幹細胞動員・採取が成功しました。未実施の2名の内訳は、1名がサイクル3終了後の同意撤回、1名が血球減少によるCD34陽性細胞の動員不良でした。アーム別の採取成功数は、アームAで10/10名（100%）、アームA1で20/20名（100%）、アームBで17/19名（89.5%）でした。
• CD34陽性幹細胞採取量: 採取に成功した47名における回収CD34陽性細胞量の中央値は 8.1 ｘ 10⁶ / kg（範囲：2.6〜15.9）であり、プロトコルで規定された必要最低目標値（2.5 ｘ 10⁶ / kg）および推奨理想目標値（5.0 ｘ 10⁶ / kg）を全例で達成しました。
• 自家移植（ASCT）の実行と生着成績: 幹細胞採取に成功した47名のうち、最終的に43名（全体の87.8%）がメルファラン高用量前処置（200 mg/m²）を用いたASCTへと移行しました（アームA：9名、アームA1：17名、アームB：17名）。ASCT後の造血回復はきわめて順調であり、好中球生着（ANC >0.5ｘ10⁹/L）までの日数は中央値 12日、血小板生着（PLT >20ｘ10⁹/L）までの日数は中央値 14日 でした。

これらの定量的データは、テクリスタマブ併用導入療法（Tec-DR / Tec-DVR）が造血幹細胞のプールや動員能に大きな悪影響を及ぼさず、その後の自家造血幹細胞移植および造血再構築を安全かつ確実に行えることを示しています。

さいごに

第2相MajesTEC-5試験の維持療法開始前解析は、テクリスタマブを中心とした抗体併用導入療法（Tec-DRおよびTec-DVR）が、移植適応のある未治療多発性骨髄腫に対して100%の全体奏効率と、圧倒的なスピードと深さを誇るMRD陰性化をもたらすことを明らかにしました。初期サイクルのみにデキサメタゾンを限定するステロイド軽減アプローチを採用し、CRSや感染症などの免疫関連毒性は適切なプロトコル管理下で十分に制御可能であり、自家移植への悪影響をもたらさないことが確認された意義は大きいと考えられます。

一方で、本試験のリミテーションとして、以下のような点があげられます。

1. 単一アーム第2相試験の枠組み: ランダム化対照群（非テクリスタマブ群）を含まないため、標準治療に対する直接的な統計的優越性の証明には至っていない点。
2. 追跡期間の短さ: 追跡期間中央値が12.3ヶ月と比較的浅く、現時点では持続的MRD陰性（12ヶ月以上あるいは24ヶ月以上）の維持率や、長期的なPFS/OSへの寄与を評価しきれていない点。
3. 対象集団の偏り: 被験者が白人主体であり、多様な人種への一般化にはさらなる検証を要する点。
4. 超高リスク病態の不在: 本試験には傍骨性形質細胞腫（18.4%）は含まれていたものの、極めて予後不良な真の骨髄外病変（extramedullary disease）を有する患者が登録されておらず、この超高リスク群に対する効果は未知数である点。

とはいえ、導入療法段階で評価可能全例でのMRD陰性化を達成したことは、多発性骨髄腫の治療における新たな可能性を示しています。この極めて深い治療反応が、今後展開される第3相試験（MajesTEC-4試験等）で長期的・持続的なMRD陰性化へとつながることが示されれば、将来的には患者さんの負担を大きく軽減する個別化治療戦略へとつながる可能性があるかもしれません。