免疫チェックポイント阻害薬（ICI）や血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）を標的とした分子標的薬は、進行性淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）の治療において重要です。しかし、多くの患者さんで病勢進行がみられ、これらの標準治療に抵抗性となった後の治療選択肢は限られています。チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）やHIF-2α阻害薬（ベルズチファンなど）を用いた救済療法の奏効率は一般に25%未満にとどまり、継続的な服薬を要する点も課題です。これに対し、たった一回の投与で長期の休薬期間（treatment-free interval）をもたらす可能性のある細胞療法の確立に大きな期待が寄せられています。第Ia/b相TRAVERSE試験では、他家（同種）CAR-T細胞療法「ALLO-316」が検証されました。
キーポイント
- 他家CAR-T療法の実現: ALLO-316は、健常ドナー由来のオフザシェルフ型（あらかじめ製造・保存が可能な他家）CAR-T細胞であり、遺伝子編集技術によって同種拒絶や移植片対宿主病（GVHD）の発生を防ぐ分子設計がなされています。
- 高い腫瘍選択性と奏効率: 第Ib相試験（推奨用量：FC500前処置＋ALLO-316 80×10⁶個）において、全体で25.0%、CD70高発現群（TPS ≥50%）では31.3%の奏効率（ORR）が確認されました。一方、CD70 TPS <50%の群では奏効が認められず（0%）、バイオマーカーによる患者選別の重要性が示されました。
- 管理可能な安全性体制: サイトカイン放出症候群（CRS）や神経毒性（ICANS）の重症例（グレード3以上）は極めて低頻度であり、GVHDの発現は0%でした。IEC-HSについても、試験途中に導入された診断・管理アルゴリズムによって適切に制御されました。
- 固形がんへの浸潤と同種拒絶回避: 血液サンプルおよび腫瘍組織の解析により、ALLO-316が患者体内で良好に拡大し、奏効例・非奏効例の双方において固形がんの腫瘍組織内に直接浸潤していることが示されました。
ALLO-316の技術的背景と同種拒絶回避メカニズム
標準治療後に進行したccRCCに対する新薬開発において、がん細胞に発現する標的分子の選定は極めて重要です。ここで注目されたのが「CD70」です。CD70は通常、活性化されたT細胞やB細胞などに限局して発現する免疫調節分子ですが、RCCの約80%（特にccRCCで最も高い割合）で異常発現しており、免疫逃避や腫瘍伸展に関与しています。正常組織での発現が限定的であることから、CAR-T療法の標的として非常に適しています。
しかし、健常ドナーの細胞を用いる「他家CAR-T療法」には、大きな2つの障害が存在していました。1つは投与された細胞が患者さんの体内組織を攻撃する「GVHD（移植片対宿主病）」、もう1つは患者さんの免疫系が投与された他家細胞を異物とみなして排除してしまう「早期同種拒絶反応」です。
ALLO-316は、TALEN遺伝子編集技術を用いることで、これらの課題を克服する分子設計が施されています。
- TRAC遺伝子のノックアウト: T細胞受容体（TCR）の発現を消失させることで、GVHDの発現を防止します。
- CD52遺伝子のノックアウト: 前処置（リンパ球機能低下レジメン）において、強力な抗CD52抗体である「ALLO-647」を併用可能にし、患者側の免疫細胞を選択的に除去できるようにします。
さらに、ALLO-316には特徴的な自他殺（fratricide）防止および同種拒絶回避のメカニズムが備わっています。CAR-T細胞自体が発現するCD70とCAR受容体が結合する「cisマスキング」機構により、CAR-T細胞同士が互いを攻撃し合う事態を防ぎます。
また、患者さんの内因性アロ反応性T細胞（他家CAR-Tを拒絶しようとするT細胞）は、非自己のHLA分子を認識すると自らの表面にCD70を発現させます。ALLO-316は腫瘍細胞だけでなく、このCD70陽性となったアロ反応性T細胞も同時に攻撃して排除します。このプロセス自体がALLO-316にとって増殖の刺激（成長シグナル）となるため、他家拒絶を回避しながら生体内での細胞拡大を促進するという相乗的な効果をもたらします。
第Ia/b相TRAVERSE試験の臨床有効性とバイオマーカー分析
TRAVERSE試験（NCT04696731）は、ICIおよびVEGFR標的療法に抵抗性となった進行・再発ccRCC患者さんを対象に、ALLO-316の安全性と有効性を評価した第Ia/b相、オープンラベル、多施設共同臨床試験です。参加した患者さんは、前治療歴の中央値が4ライン（1〜11ライン）という、非常に重度な前治療を受けた背景を持っています。
本試験の主要評価項目は用量制限毒性（DLT）および有害事象（AE）であり、副次評価項目として奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、CAR-T細胞の生体内動態などが設定されました。
第Ia相（用量漸増期）の結果に基づき、第Ib相（用量展開期）における推奨レジメンとして「FC500前処置（フルダラビン 30 mg/m²/日 ＋ シクロホスファミド 500 mg/m²/日を3日間）＋ ALLO-316 80×10⁶個の単回投与」が選定されました。
第Ib相における主な有効性データは以下の通りです：
- 全体奏効率（ORR）: 25.0%（5/20例）
- CD70高発現群のORR: 31.3%（5/16例）※TPS（腫瘍細胞の膜生検におけるCD70発現割合）≥50%の患者群
- CD70低発現群のORR: 0%（0/4例）※TPS <50%の患者群
- 病状コントロール率（DCR）: 第Ib相全体で50.0%、CD70高発現群で50.0%（第Ia/b相全体のCD70高発現群では61.3%）
- 奏効期間（DOR）: 中央値は未達（NE）。奏効が得られた患者さんにおいては、少なくとも8ヶ月以上の追跡期間中に病勢進行は認められませんでした。
- 全生存期間（OS）: 第Ib相全体の中央値は15.2ヶ月、CD70高発現群では未達（NE）。
腫瘍のCD70発現率（TPS）が50%以上の患者さんでのみ奏効が確認されたことから、CD70発現レベルが治療成功の重要な予測バイオマーカーとなることが明らかとなりました。
チロシンキナーゼ阻害薬の使用が主流であるこの分野において、同種CAR-T細胞療法の使用は免疫チェックポイント阻害薬を超える治療の一つになる可能性があります。腫瘍バイオマーカーによる選別がこの分野における救済療法の個別化につながるかもしれません。
安全性プロファイルと有害事象（IEC-HS・CRS）の管理体制
TRAVERSE試験では、安全性解析対象となった50例において詳細なモニタリングが行われました。
第Ia相において、治療に関連する死亡事例（グレード5）が3例報告されました。抗CD52抗体ALLO-647を併用したFCA群では用量制限毒性（DLT）としてグレード3の自己免疫性肝炎（1例）およびグレード5の心原性ショック（1例）が発生し、安全性の検討からFCAコホートの組み入れは中止されました。また、FC群においてもグレード5の老衰（failure to thrive）およびグレード5の敗血症（sepsis）が各1例発生しました。
このうち敗血症の症例は、DLT評価期間外であったものの、先行してグレード2の「免疫系エフェクター細胞関連血球貪食性リンパ組織球症様症候群（IEC-HS）」を発症していたことが確認されました。これを受け、研究チームは一時的に治験を中断し、外部有識者および米国食品医薬品局（FDA）との協議を経て、詳細なIEC-HSの診断・重症度分類基準および段階的治療アルゴリズム（JAK阻害薬ルキソリチニブなどの使用）をプロトコルに導入しました。
主なグレード3以上の治療関連有害事象（TEAE）は、前処置に伴う血液毒性が中心でした：
- 好中球減少症：62.0%
- 白血球減少症：54.0%
- 貧血：36.0%
特定有害事象（AESI）の解析結果は以下の通りです：
- サイトカイン放出症候群（CRS）: 全体で62.0%に発現しましたが、大部分は軽度〜中等度（グレード1-2）でした。第Ib相でのCRS発現率は68.2%で、グレード3以上の重症例は0%でした（全体でのグレード3以上は2.0%）。
- 神経毒性（ICANS）: 第Ib相での発現率は18.2%で、グレード3以上の発現率は0%でした（全体で8.0%、グレード3以上は0%）。
- 移植片対宿主病（GVHD）: 全期間を通じて発現率は0%であり、TALENによる遺伝子編集の有効性が裏付けられました。
- 免疫系エフェクター細胞関連血球貪食性リンパ組織球症様症候群（IEC-HS）: 全体で24.0%（グレード3以上は6.0%）、第Ib相で36.4%（グレード3以上は9.1%）報告されました。なお、第Ib相で報告率が上昇した背景には、治験途中でIEC-HSの診断基準とMedDRAコーディングが確立され、より精度の高い捕捉・診断が可能になったという事情があります。
管理アルゴリズム導入以降の20例におけるIEC-HSは、早期かつ無症状のうちに診断・コントロールされ、外来環境で管理できたケースもあり、重症化（グレード5）に至った症例はありませんでした。新しい細胞療法に特有の毒性に対して管理プロトコルを構築できたことは、今後の細胞療法の安全性を高める上で非常に重要です。
固形がんにおけるALLO-316の生体内動態と腫瘍浸潤能力
血液がんに対するCAR-T療法とは異なり、固形がんにおいては「投与されたCAR-T細胞が体内で十分に増殖できるか」、そして「物理的・免疫抑制的なバリアを突破して腫瘍組織内に浸潤できるか」が成功の鍵となります。
TRAVERSE試験における薬物動態（PK）およびトランスレーショナル解析により、以下の事実が明らかになりました。
- 生体内での細胞拡大と持続性: 治療に奏効した患者さん（Responders）は、非奏効例と比較して高いCmax（最大血中細胞濃度）およびAUC28（28日目までの血中濃度曲線下面積）を示しました。CAR-T細胞の血中頻度は時間の経過とともに徐々に低下し、240日目までに検出下限近くまで減少しました。
- 前処置レジメンによる差と免疫学的メカニズム: 前処置としてFCAレジメン（平均AUC：595,136.2 copies/µgdays）よりも、抗CD52抗体を含まないFCレジメン（平均AUC：966,868.9 copies/µgdays）を用いた患者群において、より高いCAR-T細胞の拡大が観察されました。強力な抗CD52抗体（ALLO-647）を含むFCAレジメンで内因性T細胞を深く枯渇させた結果、ALLO-316の増殖刺激源となるCD70陽性アロ反応性T細胞（標的）までが減少してしまい、かえってCAR-Tの体内拡大が低下したという免疫学的パラドックスが理由と考えられます。この知見が、推奨用量としてFC500が選定された根拠となっています。
- 腫瘍組織への浸潤能力: 投与後に採取されたペア腫瘍・血液サンプルの解析（RNA-scope法など）により、ALLO-316が奏効例だけでなく非奏効例の腫瘍組織内にも直接浸潤していることが確認されました。組織内では複製中の内因性T細胞およびCAR-T細胞の存在が示されています。
- CD70発現量との相関: CD70高発現（TPS ≥50%）の腫瘍を持つ患者さんにおいて、CAR-T細胞の生体内拡大が大きくなる傾向が認められました（Cmax中央値：CD70 ≥50%群で53,034 copies/µg vs CD70 <50%群で32,865 copies/µg）。
血液がんと比較して固形がんへのCAR-T細胞集積は非常に困難とされてきましたが、ALLO-316が固形がんであるccRCCの腫瘍局所に確実に到達し、微小環境内で生存・増殖能力を発揮できたことは、他家CAR-T技術の大きな進歩を示しています。
さいごに
TRAVERSE試験は、標準治療に抵抗性を示した進行性淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）に対し、あらかじめ製造可能なオフザシェルフ型の他家CAR-T細胞療法であるALLO-316が、管理可能な安全性プロファイルと有望な抗腫瘍効果を両立できることを臨床的に示しました。
一方で、本研究にはいくつかのlimitationも存在します。
- 小規模なサンプルサイズ（第Ib相で評価可能な患者は20例）
- 短期間の追跡期間
- 対照群（標準治療群）を置かない単群試験であること
- 研究者主観による奏効評価であること
- 患者背景の偏り（参加者の90%が男性、白人が大半）
- IMDCリスク分類で予後良好群が38.0%含まれていたこと（ただし、第Ib相で奏効した5例中4例は中等度リスク群）
とはいえ、既存のTKIやHIF-2α阻害薬による治療が連続投与を前提とするのに対し、前治療歴中央値4ラインという高度前治療群において単回投与で長期の休薬期間（treatment-free interval）を得られる点は、患者さんの生活の質（QOL）の観点からもきわめて大きな意味を持つと考えられます。
