多発性骨髄腫の治療は、近年の新規薬剤の登場に伴い、生存期間が大幅に延長してきました。それに伴い、初期治療（誘導療法）に続いて寛解状態を維持するための「維持療法」をどのくらいの期間継続すべきかという点が、臨床上の重要な課題となっています。
第3相ENDURANCE試験（NCT01863550）では、レナリドミドによる維持療法における「無期限の継続投与」と「2年間の固定期間投与」の治療成績や安全性について検証されました。
キーポイント
- 全生存期間（OS）に有意差なし: 7年時点における全生存率は、無期限群が68.6%、2年固定群が69.0%であり、両群間に有意な差は認められませんでした（差: −0.4%ポイント; 95% 信頼区間 [CI], −9.0 〜 8.3; P = 0.93）。
- 無増悪生存期間（PFS）の動向: 7年時点のPFS率は無期限群が36.1%、2年固定群が29.7%（差: 6.4%ポイント; 95% CI, −2.6 〜 15.4）、PFS中央値は無期限群で42.5か月、2年固定群で38.9か月であり、生存期間全体の延長には結びつきませんでした。
- 有害事象および休薬・減量のリスク増加: Grade 3以上の非血液学的有害事象の発現率は無期限群で48.2%、2年固定群で31.5%であり、治療関連の有害事象は無期限群で44.7%、2年固定群で33.5%（P = 0.009）と無期限群で有意に高頻度でした。また、有害事象に伴う用量調節が必要となった患者割合も無期限群で62.0%、固定群で44.5%にのぼりました。
- 二次性原発がんのリスク: 非メラノーマ皮膚がんを除く二次性原発がんの5年累積発症率は、無期限群で11.2%、2年固定群で8.3%でした。
試験デザインと対象患者の概要
本研究（ENDURANCE試験）の概要は以下の通りです。
- 背景・目的: 従来標準とされてきた「病勢進行までの無期限維持療法」は、長期投与に伴う毒性や医療費の増大が懸念されていました。本試験は、2年間の固定期間投与が無期限投与と比較して全生存期間を延長させるか（無期限投与の優越性）を検証することを目的として設計されました。統計学的には、全生存期間中央値を5.0年から7.5年へと50%延長させる効果を検出できるよう、検出力80%（両側有意水準5%）で統計設計されています。
- 治験のフェーズ: 第3相（Phase 3）無作為化オープンラベル試験（米国NCIおよびECOG-ACRINによる実施）。
- 対象患者: 初回自家造血幹細胞移植を予定しない、新規診断の標準リスク多発性骨髄腫の成人患者。高リスクの特徴を持つ患者［t(14;16)、t(14;20)、del17pの染色体異常、基準値上限の2倍を超えるLDH高値、末梢血中の形質細胞20%以上または2000/μL以上、GEP70高リスク遺伝子プロファイル］は除外されました。
- 割付: 誘導療法（VRd群またはKRd群）を病勢進行なく終了した516名の患者が第2次ランダム化に進み、無期限レナリドミド維持療法群（260名）と2年間固定レナリドミド維持療法群（256名）に1:1の割合で割り付けられました。なお、この第2次ランダム化は割り付けバランスを保つため、直前に受けた誘導療法の種類（VRd群かKRd群か）によって層別化されています。
- 主要評価項目（Primary Endpoint）: 全生存期間（Overall Survival; OS）。
- 主な副次評価項目（Secondary Endpoints）: 無増悪生存期間（PFS）、奏効率、有害事象、健康関連QOL（生活の質）、二次性原発がんの発症率など。
全生存期間（OS）の比較
追跡期間中央値86か月における分析の結果、両群の全生存期間には統計学的な有意差が認められませんでした。
- 7年時点の全生存率: 無期限群 68.6%（95% CI, 62.1 〜 74.3） vs 固定期間群 69.0%（95% CI, 62.4 〜 74.7）［差: −0.4%ポイント; 95% CI, −9.0 〜 8.3; P = 0.93］。
- 死亡数: 両群ともに80名（計160名）。このうち多発性骨髄腫の病勢進行に起因する死亡は、無期限群で33名（41%）、固定期間群で34名（42%）と同等でした。
また、第2回中間解析の段階において、データ・安全性監視委員会（DSMC）は無効性（futility）モニタリングに基づきデータの公表を推奨しました。この時点で成功の条件付き確率は20%未満（<0.20）であり、死亡のハザード比は1.0に近接していました。
さらに、7年間の追跡期間における制限付き平均生存時間（Restricted Mean Survival Time; RMST）の解析でも、無期限群の平均OSは72.0か月、固定期間群は72.8か月であり（RMSTの差: −0.8か月; 95% CI, −4.4 〜 2.9; RMST比: 0.99; 95% CI, 0.94 〜 1.04）、全生存期間における優越性は全く認められませんでした。
本試験の結論について、論文中では以下のように記述されています。
In this phase 3 trial involving patients with standard-risk newly diagnosed multiple myeloma who were not undergoing up-front autologous stem-cell transplantation, indefinite-duration maintenance therapy after induction therapy did not result in significantly longer overall survival than fixed-duration maintenance therapy.”
初回自家造血幹細胞移植を実施しない新規診断の標準リスク多発性骨髄腫患者を対象としたこの第3相試験において、誘導療法後の無期限維持療法は、固定期間維持療法と比較して全生存期間を有意に延長させませんでした。
無増悪生存期間（PFS）および奏効率の検証
全生存期間（OS）に差がない場合であっても、病勢進行を抑える期間（PFS）や治療に対する反応（奏効率）を精査することは、維持療法の効果を立体的に理解するうえでは重要です。
副次評価項目であるPFSおよび奏効率の比較結果は以下の通りです。
- PFS中央値: 無期限群 42.5か月（95% CI, 33.1 〜 56.1） vs 固定期間群 38.9か月（95% CI, 31.6 〜 46.2）。
- 7年時点のPFS率: 無期限群 36.1%（95% CI, 29.7 〜 42.4） vs 固定期間群 29.7%（95% CI, 23.5 〜 36.1）［差: 6.4%ポイント; 95% CI, −2.6 〜 15.4］。
- RMST解析（7年追跡）: 7年時点での無増悪生存時間の平均値（RMST）は、無期限群で47.0か月、固定期間群で45.6か月であり（RMSTの差: +1.4か月; 95% CI, −4.1 〜 7.0; RMST比: 1.03; 95% CI, 0.92 〜 1.16）、長期的な時間軸で見た実質的な差はごく僅小にとどまりました。
- 奏効率: 維持療法中の最良奏効において、完全奏効（CR）以上を達成した割合は無期限群で46.7%、固定期間群で49.2%、非常によい部分奏効（VGPR）以上は無期限群で83.5%、固定期間群で87.8%、部分奏効（PR）以上は無期限群で92.6%、固定期間群で94.1%であり、両群間に顕著な差はありませんでした。
長期投与を継続した無期限群において、PFSの数値上に僅かな延長の傾向が観察されたものの、それが生存期間全体の延長（OS）に結びつくことはありませんでした。この背景には、再発時に使用できる後続治療が豊富に存在することや、初期治療自体の有効性が高いことが寄与していると考えられます。
安全性・有害事象および二次がんリスクの評価
維持療法の適正な投与期間を判断する際には、有効性だけでなく、長期投与に伴う毒性や副作用とのバランスを慎重に考慮する必要があります。
無期限投与群では、投与期間が長くなるにつれて以下のような毒性および不利益の増加が認められました。
- Grade 3以上の有害事象: 非血液学的有害事象の発現率は、無期限群で48.2%、固定期間群で31.5%でした。また、治療関連のGrade 3以上の有害事象は無期限群で44.7%、固定期間群で33.5%であり、無期限群で有意に高頻度でした（P = 0.009）。
- 用量調整と実行可能性: 有害事象に伴う用量変更（減量・休薬）を余儀なくされた割合は、無期限群で62.0%、固定期間群で44.5%でした。この結果、24サイクル（2年）終了時点でのレナリドミドの投与量中央値は、固定期間群の15 mg/日に対し、無期限群では10 mg/日へと低下していました。
- 主な有害事象（前向き収集項目）: 前向きに集計された有害事象（solicited adverse events）として、Grade 3/4の好中球減少症が無期限群で28.2%、固定期間群で17.7%と無期限群で高頻度でした。そのほか、貧血、下痢、倦怠感、末梢神経障害などが報告されています。
- 有害事象による治療中止率: 無期限群で15.3%、固定期間群で9.8%の患者が有害事象を理由に投与を中止しました。
- 二次性原発がんのリスク: 非メラノーマ皮膚がんを除く二次性原発がんの5年累積発症率は、無期限群で11.2%、固定期間群で8.3%でした。
また、軽度であっても長期にわたる倦怠感や下痢、神経障害といった低グレードの副作用は、患者の日常的な生活の質（QOL）を低下させ、服薬の継続を困難にする要因となります。さらに、無制限の長期投与は患者の経済的負担や医療費の増大につながります。
臨床的視点からは、2年で投与を一度終了（休薬）することによって、将来の病勢再発時に免疫調節薬（IMiDs）を再投与（re-challenge）できる選択肢を残せるという重要なメリットも指摘されます。
さいごに
ENDURANCE試験の結果は、初回自家造血幹細胞移植を実施しない標準リスクの新規診断多発性骨髄腫患者において、レナリドミドによる維持療法を2年間の固定期間で終了しても、無期限に継続投与した場合と同等の全生存期間が得られることを示しています。治療の長期化は必ずしも全生存期間の延長を意味せず、2年間の固定投与によって十分な治療利益を享受できる可能性が示唆されました。
ただし、本試験の結果を解釈する際にはいくつかのlimitationに留意する必要があります。第一に、本試験の対象は標準リスク患者に限られており、高リスク遺伝子異常を持つ患者は除外されている点です。第二に、初回の自家造血幹細胞移植を受けた患者集団での検証ではないため、これらの背景を持つ患者群に本結果を一般化することはできません。
近年、多発性骨髄腫に対する治療法は大きく進歩し、より深い奏効が得られるようになっています。その中で、私たちは効果の高さと治療期間の最適化をどのように両立させるべきかという重要な課題を解決していく必要があるでしょう。
