急性骨髄性白血病（AML）の治療において、FLT3遺伝子変異（特にITD変異）は、長らく「標的」とされてきました。この変異を持つ患者には分子標的薬が劇的な効果を示す一方、変異を持たない「陰性」の患者たちは、長らく標的治療の恩恵から見放されていました。
かつて、ミドスタウリン等を用いた「UNIFY試験」などの試みが、このFLT3陰性集団に対して行われましたが、生存期間の有意な改善を示すことはできず、失敗に終わっています。しかし、今回発表された「QUIWI試験」は、変異がない患者に対しても、「標的治療」が成立する可能性があることを示しました。
キーポイント
- 生存期間の劇的な改善： Quizartinibの併用により、FLT3-ITD陰性患者の無イベント生存期間（EFS）が約2倍（20.4ヶ月 vs 9.9ヶ月）に延長されました。
- 全生存期間（OS）の優位性： 3年生存率が45.7%から60.8%へと大きく向上。死亡リスクを37%低減させるという成果を上げました。
- 安全性の高い耐容性： 60日以内の早期死亡率がプラセボ群（11.8%）に対し、Quizartinib群（3.9%）と低水準に抑えられており、強力な治療の上乗せが可能であることを示しました。
- 次世代の治療へ： 「変異の有無」を超え、野生型FLT3をも標的とする新たな治療戦略の有効性が確立されました。
3. 60mgという用量がカギ
なぜ、FLT3-ITD変異がない患者に対して、FLT3阻害薬であるQuizartinibが効果を発揮したのでしょうか。成功の鍵は「60mg」という用量設定にありました。先行するFLT3-ITD陽性患者向けの試験（QuANTUM-First）では40mgが採用されていましたが、今回のQUIWI試験ではあえて高用量の60mgが選択されました。これは、変異を持たない「野生型」のFLT3細胞を阻害するには、変異型を狙うよりも高い血中濃度が必要であるという知見に基づいたものです。
この「標的がないからこそ、より高い濃度で」という直感に反する（Counter-intuitive）アプローチが、野生型FLT3や増殖に関与するKIT経路などを効果的に阻害し、過去の試験が到達できなかった目標を達成しました。
JCOアソシエイト・エディターのCharles Craddockは論文で以下のコメントを残しています。
「FLT3阻害薬であるQuizartinibは、FLT3-ITD陰性の成人AML患者に対する強力な化学療法との併用において優れた耐容性を示し、アウトカムを改善した。これらのデータは、この患者層における治療の景観を変える可能性を秘めている。」
生存期間の劇的な改善と「NR」の重み
QUIWI試験の有効性は以下のようになっています。
- 無イベント生存期間（EFS）：
- Quizartinib群：20.4ヶ月
- プラセボ群：9.9ヶ月
- 全生存期間（OS）：
- Quizartinib群：未到達（NR）
- プラセボ群：29.3ヶ月
さらに、サブグループ解析では、NPM1変異陽性例やFLT3-TKD変異例において特に顕著なベネフィットが認められました。
安全性と管理：治療を支える「低水準の早期死亡率」
今回の試験では、Quizartinib特有の懸念である「QT間隔の延長」についても、グレード3以上の発生率は3.4%（対プラセボ 2.2%）と極めて管理可能な範囲に留まりました。
さらに、治療開始60日以内の早期死亡率が、Quizartinib群で3.9%に対し、プラセボ群では11.8%に達していました。これは、薬剤の上乗せが致死的な毒性を引き起こすのではなく、むしろ効果的な病勢コントロールを通じて、初期の治療関連死を抑制している可能性を示唆しています。また、この高い安全性は、高齢患者を含む幅広い層にこの治療を届けられることを意味します。
QUIWI臨床試験
- 試験フェーズ： 第II相 (Phase 2)、無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較試験
- 主要評価項目 (Primary Endpoint)： 無イベント生存期間 (EFS)
- 主な副次評価項目 (Secondary Endpoints)： 全生存期間 (OS)、安全性、MRD（微小残存病変）陰性率など
- 結果と統計的厳密性：
- EFSの改善： ハザード比 (HR) 0.72 [95% CI, 0.53-1.00]、P = .046
- OSの改善： ハザード比 (HR) 0.63 [95% CI, 0.44-0.91]、P = .012
- 安全性： 既知の副作用プロファイルと一致し、新たな懸念は認められず。
7. さいごに
QUIWI試験の結果は、これまで「標的治療の対象外」と見なされてきたFLT3陰性AML患者の未来を大きく変えようとしています。かつてのUNIFY試験での失敗は、Quizartinibによって再び光をもたらしました。
現在、この結果を検証するためのグローバル第III相試験「QuANTUM-Wild」がすでに進行しており、今後AML治療のガイドラインが変わっていくことでしょう。
