BCMA（B細胞成熟抗原）を標的としたCAR-T細胞療法は、再発・難治性の多発性骨髄腫治療において非常に高い治療効果を示しました。しかし、治療の普及とともに、従来の副作用とは異なる機序を持つ「遅延性の合併症」が新たな課題として浮上しています。この遅延性毒性を包括する概念として「CirAE（CAR T cell-associated immune-related adverse events）」が提唱されました。
従来の主な副作用であるサイトカイン放出症候群（CRS）や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、輸注直後の急激な免疫活性化が主な原因でした。これに対し、CirAEは輸注後数週間から数ヶ月を経て発症し、患者の非再発死亡率（NRM）を高める要因となることが明らかになっています。
キーポイント
- CirAEの発生率と製品別の差異: 全体での発生率は13.6%ですが、製品間で大きな差があり、cilta-cel（20%）はide-cel（2.7%）に比べて発生リスクが高い傾向にあります。
- 主要なリスク因子: 輸注後14日以内のリンパ球数（ALC）ピーク値が2.4 × 10³/µl以上であること、およびアフェレーシス（成分採血）時のCD4:CD8比が1を超えていることが、独立した予測因子として特定されています。
- 毒性をもたらす原因: 組織標本の分析により、組織損傷を直接媒介しているのはCD8+ではなく、高度な攻撃性を持った「CD4+ CAR-T細胞」であることが判明しました。
- 治療の可能性: CCR5阻害剤（マラビロク）を用いることで、CAR-T細胞の生存能力や細胞傷害能を維持したまま、毒性の原因となる異常な増殖を抑制できる可能性が示されています。
CirAEの定義と多様な臨床症状
CirAEは、チェックポイント阻害剤による免疫関連副作用（irAE）に類似した臨床像を呈しますが、その機序はCAR-T細胞が正常組織を直接攻撃することに基づいています。この副作用は多様な症状を含んでいますが、主に以下の4つのグループに分類されます。
- 神経系: 脳神経麻痺（顔面神経麻痺など）、パーキンソン症候群、遅延性ICANS、脳症、末梢神経障害。
- 消化器系: 難治性の下痢や腹痛を伴う免疫エフェクター細胞関連腸炎（IEC-enterocolitis）。
- 膠原病/リウマチ系: 重度の関節痛やこわばりを伴う免疫介在性多発性関節炎。
- 肺: 咳嗽や呼吸困難を呈する免疫介在性肺炎。
CirAEの発症は生存期間の改善とは関連しませんでした。これは、固形がんにおいてirAEの発症がしばしば治療効果の高さ（生存期間の延長）と相関する点とは対照的です。むしろ、CirAEは非再発死亡率（NRM：がんの再発以外の原因による死亡率）を5.2倍にまで高める負の影響を臨床にもたらすことが示唆されました。特にCirAEに関連する死亡の60%が感染症によるものであり、これは副作用管理のために使用された強力なステロイド治療が背景にあると考えられています。
発症を予測するバイオマーカー
副作用の発生を事前に予測し、予防的な管理を行うことは、患者の安全を確保する上で極めて重要です。本研究では、198名のコホート分析に基づき、以下の項目がCirAE発症の独立したリスク因子として特定されました。
| 項目 (Factor) | 詳細 (Threshold/Value) |
| 製品の種類 | cilta-cel（傾向） |
| Day 14 ALCピーク値 | ≥2.4 × 10³ /µl |
| アフェレーシス時のCD4:CD8比 | >1 |
| ICANSの既往 | あり（傾向） |
輸注後早期のリンパ球増殖（ALCピーク値）や、アフェレーシスでのCD4優位なバランスがCirAEの発症と関連していることがMultivariate analysisでも明らかとなりました。
なぜCD4+ T細胞が「攻撃者」となるのか
一般的に、免疫細胞療法における攻撃の主役はCD8+細胞（細胞傷害性T細胞）であり、CD4+は補助的な役割を担うと考えられています。しかし本研究では、CirAEが「CD4+ CAR-T細胞」によって引き起こされているということが明らかとなりました。BCMA標的モデルおよびCD19標的モデルの両方において、CD4+ CAR-T細胞はCD8+よりも高い「抗原結合親和性（Avidity：標的と結合する力の強さ）」を持つことが確認されました。
また、脳脊髄液（CSF）の解析では、末梢血（0.06%）と比較して非常に高頻度（17%）で「インターフェロン刺激を受けた組織常在型メモリ（TRM）様CD4+ CAR-T細胞」が存在していました。これは、血液からの漏出ではなく、細胞が能動的に組織へ浸潤していることを示しています。これらの細胞は、GNLY（グラニュリシン）やGZMK（グランザイムK）といった細胞傷害性の遺伝子シグネチャーを強く発現しています。そして標的（BCMA）が正常組織に微量に発現していることにより、「オンターゲット・オフ腫瘍（on-target/off-tumor）」効果によって、これらの細胞が組織損傷を引き起こしているのです。つまり、CirAEは免疫活性化によるCRSなどとは異なり、CAR-T細胞が正常組織を直接攻撃することによって生じています。
ケーススタディ：増殖を引き起こすフィードバック
本研究では、CirAEのメカニズムの解明目的に症例が詳細に探索されました。この患者は、輸注後に197.5 × 10³ /µlという非常に高いリンパ球増殖を示し、顔面神経麻痺、遅延性ICANS、腸炎という3つの異なるCirAEを併発しました。
このリンパ球の異常増殖の原因は、CAR-T細胞における「IL-15Rα（IL-15受容体α鎖）」の高発現と、それに続くIL-15/CCL5/CCR5 axisによるフィードバックループであることが明らかとなりました。
- IL-15の上昇: リンパ球除去化学療法後に体内のIL-15濃度が上昇し、IL-15Rαを高発現するCAR-T細胞を刺激する。
- CCR5の発現亢進: 刺激を受けたCAR-T細胞の表面で、CCR5（ケモカイン受容体）の発現が亢進する。
- CCL5の放出と結合: 自ら放出するCCL5が自身のCCR5と結合し、生存と増殖をさらに加速させる「正のフィードバック」が形成される。
この異常な増殖を食い止めるための介入策として、CCR5阻害剤であるマラビロクを用いたin vitro実験が行われました。その結果、CAR-T細胞のがん細胞に対する効果を損なうことなく、この異常な増殖ループのみを強く抑制できることが示されました。
さいごに
本研究により、CirAEの正体がCD4+ CAR-T細胞による組織への直接的な攻撃であり、それが特定のサイトカインの系によって増幅されることが明らかになりました。臨床現場では、高リスク患者に対する「リスク適応型の予防的ステロイド投与」が一部の施設で行われています。より安全な治療を実現するために、さらなる研究や臨床試験が重要となるでしょう。
