自家造血幹細胞移植の適応とならない、あるいは移植を希望しない新規診断多発性骨髄腫（NDMM）患者さんの治療は、重要な課題の一つです。こうした患者さんに対して、より効果的で持続可能な治療法を確立することが急務とされています。この背景のもと、第3相臨床試験であるCEPHEUS試験は、標準的な3剤併用療法VRdに新たな薬剤ダラツムマブDaratumumabを追加した4剤併用療法（D-VRd）の有効性と安全性を検証する臨床試験として実施されました。
キーポイント
- 病気の進行リスクを43%低減： 4剤併用療法（D-VRd）は、標準的な3剤併用療法（VRd）と比較して、病気の進行または死亡のリスクを43%低下させました。
- より深い寛解を達成： D-VRd療法は、治療後に「微小残存病変（MRD）陰性」を達成した患者の割合を大幅に増加させました（D-VRd群 60.9% vs VRd群 39.4%）。
- 新たな標準治療の可能性： これらの優れた有効性と管理可能な安全性プロファイルに基づき、D-VRd療法は移植非適応または移植を延期する多発性骨髄腫患者に対する新たな標準治療となる可能性が示されました。
試験の概要：CEPHEUS試験とは
CEPHEUS試験は、移植非適応または移植を希望しない新規診断多発性骨髄腫患者を対象とした、4剤併用療法の有効性を評価する国際共同第3相臨床試験です。
- 試験フェーズ: 第3相
- 対象患者: 移植非適応または移植を希望しない新規診断多発性骨髄腫（NDMM）患者395名
- 比較群:
- D-VRd群: ダラツムマブ、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンによる8サイクルの治療後、ダラツムマブ、レナリドミド、デキサメタゾン（D-Rd）を病勢進行まで継続。
- VRd群: ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンによる8サイクルの治療後、レナリドミド、デキサメタゾン（Rd）を病勢進行まで継続。
- 主要評価項目: 全微小残存病変（MRD）陰性率
- 主な副次評価項目: 完全奏効（CR）以上の奏効率、無増悪生存期間（PFS）、持続的MRD陰性率
1. 病気の進行を43%抑制：無増悪生存期間（PFS）の有意な改善
CEPHEUS試験においてD-VRd療法を受けた患者群は、VRd療法群と比較して病気の進行または死亡のリスクが43%も低く、統計学的に有意な改善が認められました（ハザード比 0.57, P = 0.0005）。
追跡期間中央値58.7ヶ月の時点で、VRd群のPFS中央値が52.6ヶ月であったのに対し、D-VRd群では中央値に未だ到達しておらず、その効果の持続性が示唆されます。54ヶ月時点での無増悪生存率はD-VRd群で68.1%であったのに対し、VRd群では49.5%であり、長期にわたる明確な効果の差が示されています。この優れた生存期間の延長は、D-VRd療法がいかに深い治療効果を達成しているかを示唆しています。
2. 高い微小残存病変（MRD）陰性率の達成
近年の多発性骨髄腫治療では、「微小残存病変（Minimal Residual Disease, MRD）」という概念が注目されています。これは、次世代シーケンシング（NGS）法などの高感度な遺伝子解析技術を用いて、従来の検査では見つけられない10万個に1個レベルの微量ながん細胞を検出するものです。MRDが検出されない状態（MRD陰性）を達成することは、非常に深い寛解状態にあることを示し、その後の再発リスクの低下と関連すると考えられています。
本試験の主要評価項目であるMRD陰性率において、D-VRd群はVRd群を大きく上回りました。
- D-VRd群のMRD陰性率：60.9%
- VRd群のMRD陰性率：39.4%
この差は統計学的にも有意であり（P < 0.0001）、D-VRd療法がより深い寛解に入っていることを示しています。
さらに、その効果の持続性も検証されました。12ヶ月以上にわたってMRD陰性を維持した「持続的MRD陰性率」においても、D-VRd群はVRd群と比較して良好な結果が得られました（48.7% vs 26.3%）。この深く持続的な寛解が、前述のPFSの劇的な改善に直結していると考えられます。
3. 薬剤を追加しても安全性は許容範囲内
CEPHEUS試験の安全性データによると、D-VRd療法で観察された有害事象は、各薬剤で既に知られている安全性プロファイルと一致しており、新たな懸念は示されませんでした。重篤な有害事象の発現率はD-VRd群で72.1%、VRd群で67.2%とD-VRd群でやや高かったものの、その内容は各薬剤で既知のものと一致していました。
この管理可能な安全性プロファイルは、患者さんが治療をより長く継続できたという事実にも裏付けられています。D-VRd群の治療期間中央値は56.3ヶ月と、VRd群の34.3ヶ月より約2年も長く、それにもかかわらず有害事象による治療中止率はVRd群の半分以下（7.6% vs 15.9%）でした。これは、4剤併用療法が長期にわたって忍容性の高い治療であることを強く示唆しています。また、ボルテゾミブで懸念される末梢神経障害の発生率も両群で同程度であったことも、この治療法の管理可能性を支持する要素です。
結論：多発性骨髄腫治療の新たな標準へ
CEPHEUS試験の結果は、標準的なVRd療法にダラツムマブを追加することで、より深く、より持続的な治療効果が得られ、それが無増悪生存期間の有意な延長という明確な臨床的ベネフィットにつながることを証明しました。
これらのデータに基づき、試験の研究者らは、D-VRdによる4剤併用療法が、自家造血幹細胞移植の適応とならない、あるいは移植を希望しない新規診断多発性骨髄腫患者に対する新たな標準治療として支持されると結論付けています。今後、臨床現場では、D-VRdの強力な効果と、D-Rd（ダラツムマブ、レナリドミド、デキサメタゾン）療法が持つ優れた忍容性プロファイルを天秤にかけ、個々の患者さんの年齢、全身状態、治療目標に応じて最適な治療法をいかに選択していくかが重要な課題となるでしょう。
