CAR-T細胞療法は、従来の治療法では効果が見られなかった再発・難治性の血液がん患者に希望の光をもたらした、まさに「革命的な治療法」です。患者自身の免疫細胞を遺伝子改変し、がん細胞を特異的に攻撃する「生きた薬」として機能させるこの治療法は、多くの命を救ってきました。
しかし、その輝かしい成果の一方で、一つの懸念が浮上しました。2023年末、米国食品医薬品局（FDA）がCAR-T療法を受けた患者の中に、治療に関連する可能性のあるT細胞性悪性腫瘍（いわゆる「二次がん:SPM/SPC」）が報告されているとして、安全性の警告を発したのです。このニュースは、治療を受ける患者やその家族、そして医療関係者の間に大きな不安を広げました。
この重要な問いに対し、フランスで行われた全国規模の信頼性の高い大規模調査がNature Medicine誌に報告されました。
キーポイント
- 極めて低いリスク：フランスの全国的な大規模調査（3,066人）では、CAR-T療法後のT細胞性悪性腫瘍の発生はわずか1例（0.03%）であり、リスクは極めて低いことが示されました。
- 発症メカニズムの解明：唯一の症例では、CARの遺伝子ががん抑制遺伝子に組み込まれており、治療が二次がんの発症に直接関与した可能性が科学的に示唆されました。
- 利益はリスクを上回る：生命を脅かす原疾患の高い死亡リスクと比較すると、CAR-T療法の有益性は、この極めて低い二次がんのリスクを依然として大きく上回ると結論付けられています。
1. なぜ懸念が生まれたのか？FDAの警告とその背景
CAR-T療法に関する安全性の懸念は、FDAが22例のT細胞性悪性腫瘍の発生報告を受け取ったことに端を発します。この報告は、治療法の実用化後に行われる市販後調査の一環として集められたものでした。しかし、これらのデータには、リスクを正確に評価する上で限界がありました。
FDAの報告は、FDA有害事象報告システム（FAERS）のような、医療機関などからの自発的な報告に基づくデータベースに依存しています。この種のデータベースは、新たな安全性のシグナルをいち早く察知する上で非常に有用ですが、以下のような課題を抱えています。
- 分母の不在：最も重要な問題は、CAR-T療法を受けた全患者数、つまり「分母」が不明であることです。報告された症例数（分子）だけでは、真の発生率（リスク）を科学的に計算することはできません。
- 報告の偏り：重篤な事象ほど報告されやすい傾向があり、報告の網羅性や一貫性にも限界があります。
このような背景から、報告された症例数は深刻に受け止められたものの、それが実際にどの程度の頻度で起こるのかは不明なままでした。したがって、漠然とした不安を解消し、患者が十分な情報に基づいて治療を選択できるようにするためには、より信頼性の高い、網羅的なデータが強く求められていたのです。
2. フランス全国調査が示す結論：リスクは「極めて低い」
フランスの全国レジストリ研究「DESCAR-T」は、フランス国内で商業的に承認されたCAR-T療法を受けたほぼ全ての患者を網羅的に追跡調査するものです。
研究の主な結果は、以下の通りです。
- 対象患者数: 3,066人（B細胞リンパ腫、B細胞急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫の患者）
- 発生件数: T細胞性悪性腫瘍と診断されたのは、全患者の中でわずか1例のみ。
- 発生率: 全体の0.03%。
- 累積発生率: 1年、2年、3年の時点では0%でしたが、4年時点での累積発生率は0.6%（95%信頼区間, 0.1–3.1）でした。
この「3,066人中1人」という結果は、FDAの警告によって生じた漠然とした懸念を払拭する、非常に強力なエビデンスです。この研究の価値は、単に症例数が少ないことを示しただけではありません。フランス国内の全商用CAR-T療法症例を対象とした「網羅性」により、FAERSのような自発的報告システムが抱える「分母の不在」という問題を完全に克服し、極めて正確な発生率を算出した点にあります。この堅牢なデータに基づき、研究者たちはCAR-T療法後の二次がんリスクは「極めて低い」と結論付けました。
3. 唯一の症例から見えた「発症のメカニズム」
たった一つの症例を深く掘り下げることは、リスクの大きさを知るだけでなく、その背景にある科学的なメカニズムを理解するために不可欠です。今回の研究では、唯一発生した症例の詳細な解析が行われ、重要な知見が得られました。
この症例は73歳の女性で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）という非常に悪性度の高いがんと闘っていました。彼女はCAR-T療法に至るまでに、複数の強度の高い治療歴を受けています。初回治療としてR-CHOP療法を6サイクル受けましたが12カ月以内に再発。その後、自家造血幹細胞移植を受けましたが、21カ月後には中枢神経系への再発を経験しました。CAR-T療法を受けるための「ブリッジング治療」としてR-ICE療法も受けており、まさに、あらゆる標準治療を尽くした末の「最後」としてCAR-T療法（チサゲンレクルユーセル：tisa-cel）を受けたのです。
治療は成功し、原疾患のDLBCLは完全寛解に至りました。しかし、治療から26カ月後、皮膚の結節を調べたところT細胞の増殖が見つかります。そして治療から3年後、再発した皮膚病変の精密検査により「原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性疾患」という二次がんと最終的に診断されました。
研究チームがこの二次がんの腫瘍細胞のDNAを詳細に解析したところ、驚くべき事実が判明しました。CAR-T細胞を作るために導入されたCARの遺伝子が、がん抑制遺伝子であるPLAAT4の内部に直接組み込まれていたのです。
がん抑制遺伝子は、細胞ががん化するのを防ぐ「ブレーキ」の役割を担っています。最も有力な仮説は、CAR遺伝子がこのPLAAT4遺伝子の途中に割り込むように組み込まれたことで遺伝子が正常に機能しなくなり、「ブレーキ」が効かなくなった結果、細胞のがん化につながったというものです。この発見の重要性は、統計的な関連性だけでなく、治療と二次がんの間に直接的な「分子レベルの因果関係」が存在し得ることを示した点にあります。これにより、極めて稀な事象の生物学的な原因に迫ることができたのです。
ただし、研究者たちは、遺伝子への組み込みが唯一の原因ではない可能性も指摘しています。患者の年齢、過去の強力な化学療法、免疫抑制状態など、他の要因も発症に関与した可能性があるとしており、がん化の複雑さを浮き彫りにしています。
4. 治療の「リスクとベネフィット」の比較
科学的なデータは、医療現場における最終的な意思決定の一つの要素に過ぎません。特に、CAR-T療法のような画期的な治療法を評価する際には、「リスクとベネフィット」を比較する視点が不可欠です。
CAR-T療法の対象となるのは、前述の症例のように、標準治療を複数試みても効果がなかった再発・難治性の血液がん患者です。彼らにとって、CAR-T療法は他に選択肢がほとんどない中で、長期生存や治癒を目指せる「命を救う可能性のある治療法」です。
この点を踏まえると、今回の研究で明らかになった「0.03%」という極めて低い二次がんのリスクは、治療を受けなかった場合に直面する原疾患による高い死亡リスクと比較衡量されなければなりません。専門家たちは、この比較に基づき、CAR-T療法のベネフィットがリスクを依然として大きく上回ると考えています。どのような強力な治療にも、ある程度のリスクは伴います。重要なのは、そのリスクを正確に把握し、患者一人ひとりの状況に合わせて最善の選択をすることです。
結論：今後の展望と私たちに残された問い
今回紹介したフランスの大規模調査は、CAR-T療法を巡る二次がんのリスクに関する議論に、科学的根拠に基づいた力強い安心材料を提供しました。そのリスクはゼロではないものの、これまで考えられていた以上に「極めて低い」という結論は、患者や医療関係者にとって重要な情報となるでしょう。
私たちは、革新的な医療技術がもたらす光と影を冷静に見つめ、科学的なデータに基づいてその価値を評価し続けていく必要があります。唯一の症例から発症メカニズムの一端が解明されたことは、今後のCAR-T療法の安全性をさらに高めるための重要な一歩となるでしょう。
