ぜんそく（喘息）は、世界で約3億人が罹患する、私たちにとって非常に身近な病気の一つです。多くの人が「アレルギーの一種」といったイメージを持っているかもしれませんが、その背後にある免疫学的なメカニズムは驚くほど複雑で、私たちの常識を覆すような発見が次々と報告されています。
キーポイント
- ぜんそくは単一の病気ではない：免疫反応の違いによって分類される複数の「エンドタイプ」の集合体です。
- 気道の上皮細胞が警報を発する：肺の内壁は単なるバリアではなく、免疫反応を開始させる「アラーム」を発する能動的な役割を担っています。
- 粘液プラグは炎症の温床：重症なぜんそくに見られる気道を塞ぐ「粘液の栓」は、単なる症状ではなく、炎症を自己増殖させる悪循環の起点となっています。
- 治療は「個別化」の時代へ：特定の免疫経路を標的とする「生物学的製剤」によって、患者一人ひとりに合わせた治療が現実のものとなりつつあります。
1. ぜんそくは「単一の病気」ではなかった
従来、ぜんそくは一つの疾患として捉えられがちでした。しかし、研究が進むにつれて、その症状の裏には多様な免疫学的背景が存在することが明らかになりました。この「ぜんそくは単一の病気ではない」という発見は、なぜある治療法がある患者には劇的に効き、別の患者には効果が薄いのかを説明でき、治療法を個別化する上で重要なポイントとなりました。
1.1. 多様な「顔」を持つぜんそく
ぜんそくは、その原因となる免疫反応によって、いくつかのタイプ（エンドタイプ）に分類されます。特に重要なのが「タイプ2の炎症」の有無です。
- タイプ2の炎症が中心のぜんそく：アレルゲンに反応して好酸球という白血球の一種が気道に集まるのが特徴です。しかし、この中でも違いがあります。小児期発症の多くは、アレルギーと関連が深いTH2細胞が炎症を主導します。一方、成人で発症する重症型では、アレルギーの関与が少ない場合でも、自然リンパ球（ILC2）が強力にタイプ2の炎症を引き起こすことがあり、こちらはステロイドへの抵抗性が高い傾向があります。
- 非タイプ2の炎症のぜんそく：重症なぜんそくの一部では、好酸球ではなく好中球が炎症の中心となったり、TH1細胞やTH17細胞といった異なるリンパ球が関与したりします。
このように、ぜんそくは患者によって炎症の「主役」が異なります。この多様性こそが、画一的な治療を難しくしている大きな要因なのです。
1.2. 分類不能なケースの存在
さらに、最新の解析技術をもってしても、重症なぜんそく患者の最大30%が、明確なエンドタイプに分類できません。これは、高度な喀痰トランスクリプトーム解析を繰り返し行っても、分類が困難であることを意味します。この「分類不能」な患者群の存在は、私たちがまだぜんそくの全体像を掴めていないことを示唆しており、新たな治療法開発の必要性を浮き彫りにしています。
2. 肺の「内壁」が免疫システムの警報装置だった
これまで、気道の表面を覆う「上皮細胞」は、ウイルスやアレルゲンなどの異物から体を守る単なる物理的な「壁」だと考えられてきました。しかし、最新の研究は、この上皮細胞が実は免疫応答の開始を指示する「司令塔」としての極めて重要な役割を担っていることを突き止めました。
2.1. 上皮細胞が放出する「アラーミン」
ハウスダストや花粉などのアレルゲンが気道に侵入し、上皮細胞がストレスにさらされると、細胞は「アラーミン」と呼ばれる警報物質を放出します。代表的なものにIL-33やTSLPといったサイトカインがあります。
このアラーミンは、免疫細胞に「異常事態発生」を知らせます。これを受け取った免疫細胞が活性化し、ぜんそく特有の炎症反応へとつながるのです。
2.2. 神経系とのつながり
ぜんそくのメカニズムは、免疫系だけで完結するわけではありません。気道上皮には、迷走神経の末端が入り込んでおり、刺激に反応して「神経ペプチド」という物質を放出します。この神経ペプチドが、免疫細胞の働きに直接影響を与えることがわかってきました。
これは「神経免疫連関」と呼ばれる現象で、ぜんそくが単なる免疫の病気ではなく、神経系も複雑に関与する全身疾患であることを示しています。咳や気道収縮といった症状の背後には、免疫と神経の密接な関係性があったのです。
3. 肺はアレルギー反応を「記憶」する
ぜんそくが一度発症すると、症状が落ち着いた時期があっても、再びアレルゲンに触れるとすぐに症状が再燃します。この背景には、肺がアレルギー反応を長期にわたって「記憶」するメカニズムの存在があります。この免疫記憶という概念は、ぜんそくがなぜ慢性化するのかを解き明かす上で非常に重要です。
3.1. 肺に常駐する記憶細胞
アレルギー反応を一度経験した免疫細胞（TH2細胞）の一部は、体を循環するのをやめ、「組織常在性記憶T細胞（TRM細胞）」として肺の組織内に長期間潜伏します。このTRM細胞が存在するため、同じアレルゲンが再び侵入してくると、リンパ節での初期応答をスキップして、肺で直接、迅速かつ強力な免疫反応を引き起こすことができます。これが、ぜんそくが慢性化し、再発を繰り返すメカニズムです。
3.2. 自然免疫の「記憶」
この「記憶」能力は、高度な学習能力を持つ適応免疫（T細胞など）だけの専売特許ではありません。近年、より原始的な防御システムである自然免疫を担う「自然リンパ球（ILC2）」もまた、アレルギー反応を記憶し、再発に関与する可能性が示唆されています。ぜんそくにおける免疫記憶は、これまで考えられていたよりもずっと多層的なものだったのです。
4. 気道を塞ぐ「粘液プラグ」は炎症を育む温床
重症なぜんそく患者の気道では、「粘液プラグ」と呼ばれる粘り気の強い塊が形成され、呼吸を困難にします。これは単に気道を物理的に塞ぐだけでなく、病態をさらに悪化させる「悪循環の中心的存在」であることがわかってきました。
4.1. 粘液プラグの正体
粘液プラグは、単なる粘液（ムチン）の塊ではありません。顕微鏡で観察すると、非常に多くの内容物を含んでいます。
- 架橋されたムチン：粘液の主成分であるムチンが、酵素によって網目状に固く結合したもの。
- 細胞の残骸：死んだ上皮細胞や免疫細胞。
- 細胞外DNA：死んだ好中球や好酸球から放出されたDNAが絡みついている。
- シャルコー・ライデン結晶（CLC）：特に特徴的な成分で、活性化した好酸球が死ぬときに放出するタンパク質が結晶化したもの。この結晶は単なる残骸ではなく、それ自体が強力な炎症誘発物質として機能し、さらに多くの免疫細胞を呼び寄せる信号となる。
これらが混ざり合い、非常に粘性が高く、排出しにくい「粘液プラグ」を形成しているのです。
4.2. 悪循環を生む温床
一度粘液プラグが形成されると、事態はさらに悪化します。プラグ自体が、炎症を引き起こす温床として機能し始めます。引き金は、肺に記憶された免疫細胞が放出するIL-13などのサイトカインです。IL-13は、気道の上皮細胞に粘液（MUC5AC）を過剰に産生させると同時に、甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）という酵素の産生も促します。この酵素がムチン同士を架橋し、粘液をゲル状に変化させます。
さらに、粘液プラグ内のシャルコー・ライデン結晶（CLC）は、より多くの好酸球を呼び寄せます。集まった好酸球は好酸球ペルオキシダーゼ（EPO）という別の酵素を放出し、これが粘液をさらに固く、粘着性の高いゲルに変えてしまいます。このような悪循環が、重症ぜんそくの病態をより治療抵抗性にしているのです。
5. 治療の未来は「個別化」へ
ぜんそくの背後にある免疫学的なメカニズムの理解が深まるにつれて、治療戦略は大きな変革期を迎えています。すべての患者に同じ薬を処方する画一的なアプローチから、患者一人ひとりの病態（エンドタイプ）に合わせて最適な治療法を選択する「プレシジョン・メディシン」へと舵が切られています。
5.1. 特定分子を標的とした生物学的製剤
この個別化医療を象徴するのが、「生物学的製剤」と呼ばれるモノクローナル抗体薬です。これらの薬剤は、ぜんそくの炎症を引き起こす特定の分子だけをピンポイントで標的とします。
- 抗IgE抗体：アレルギー反応の引き金となるIgEを中和する。
- 抗IL-5抗体 / 抗IL-5受容体α抗体：好酸球の活性化と生存に不可欠なIL-5の働きを阻害する。
- 抗IL-4受容体α抗体：広範なタイプ2炎症に関わるIL-4とIL-13のシグナルを両方遮断する。
- 抗TSLP抗体：炎症カスケードの最上流に位置する警報物質（アラーミン）の一つを止める。
これらの薬剤の登場により、血液中の好酸球数や呼気中の一酸化窒素濃度といった「バイオマーカー」を測定することで、どの患者にどの薬が最も効果的かを高い精度で予測できるようになりました。
5.2. 「寛解」を目指す次世代の治療法
現在の治療法の多くは、症状をコントロールすることに主眼が置かれています。しかし、研究の最前線では、病気を一時的に抑えるだけでなく、「寛解」、さらには「治癒」を目指す次世代の治療法が開発されています。
- 二重特異性抗体
- CAR-T細胞療法
マウスモデルでは、CAR-T細胞を一度注入するだけで1年間の寛解を達成したという報告もあり、ぜんそく治療の未来に大きな希望をもたらしています。
さいごに
ぜんそくの理解は、かつての「アレルギー」という単純な枠組みを大きく超え、免疫細胞、神経、気道組織、さらには気道に生息する微生物叢が複雑に絡み合う複雑な全身疾患として捉えられるようになりました。上皮細胞が発するシグナルから始まり、肺の免疫記憶、そして炎症を育む粘液プラグの形成に至るまで、そのメカニズムは非常に複雑です。その複雑さに対して、分子レベルで病態に介入する「個別化医療」も始まりつつあり、今後はこの病気を「管理」する時代から「克服」する時代へとなっていくのかもしれません。
