慢性リンパ性白血病（CLL）は、多くの場合、ゆっくりと進行する血液のがんとして知られています。しかし、この比較的穏やかな病気が、ある日突然、極めて悪性度の高い「リヒター症候群（RT）」と呼ばれるリンパ腫に姿を変えることがあります。この変化は、患者さんの予後を著しく悪化させ、治療を困難にします。このリヒター症候群について、欧州CLL研究イニシアチブ（ERIC）が主導する国際的な専門家パネルが、診断、評価、研究に関する初のコンセンサス・ステートメントを発表しました。
キーポイント
- 極めて深刻な予後： リヒター症候群（RT）は、CLLから発生する悪性度の高いリンパ腫であり、生存期間の中央値はわずか6～12ヶ月と極めて不良です。
- 精密診断の重要性： 正確な診断にはPET-CTスキャンとリンパ節の切除生検が不可欠であり、疑わしい臨床的兆候を見逃さないことが極めて重要です。
- 標準治療の限界： 現在、RTに対する効果的な標準治療は確立されておらず、既存の化学免疫療法では十分な効果が得られていません。
- 臨床試験への参加推奨： 専門家パネルは、RTと診断された患者は、可能な限り臨床試験に参加して治療を受けるべきであると強く推奨しています。
1. リヒター症候群の概要
リヒター症候群（RT）は、CLL患者の体内で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）をはじめとする悪性度の高いリンパ腫が発生する現象として定義されます。この現象は、CLL患者全体の2%から10%に発生し、年間発生率は約0.5%と報告されています。
最も重要な点は、予後が極めて不良であることです。リヒター症候群と診断された患者の生存期間の中央値は、わずか6ヶ月から12ヶ月と報告されています。近年のCLL治療の向上にもかかわらず、リヒター症候群の患者の生存率を大きく改善するには至っていません。そのため、この変化の兆候を早期に捉えることが重要なステップとなります。
2. PETスキャンと生検が不可欠
リヒター症候群は急速に進行するため、その診断は時間との戦いです。しかし、その症状は他の疾患と紛らわしく、誤診を避けるためには、精密検査が不可欠となります。
リヒター症候群を疑うべき主な臨床的兆候は以下の通りです。
- 急速な臨床状態の悪化
- 新たな全身性のB症状（発熱、盗汗、体重減少など）
- 非対称性に進行するリンパ節腫脹（特定のリンパ節群だけが他より速く大きくなる）
- 血中の乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇
これらの兆候が見られた場合、専門家は以下の2ステップの手順を推奨しています。
- 画像診断： PET-CTスキャンが標準的な評価方法です。PET-CTで測定される最大標準化摂取値（SUVmax）が10以上と高い場合、リヒター症候群を強く示唆します。逆に、この値が5未満であれば、リヒター症候群の可能性は極めて低いとされています。
- 生検（組織検査）： 確定診断のためには、生検が必須です。ここで重要なのは、単に針を刺して細胞を吸引する「穿刺吸引細胞診」では不十分という点です。最も確実な方法は、PET-CTで最も代謝が活発な（SUVmaxが高い）リンパ節全体を外科的に摘出する切除生検です。リヒター症候群の診断と予後予測には、クローンの特定や次世代シーケンシングといった遺伝子検査が必要な場合があり、そのためには十分な量の組織サンプルが不可欠だからです。切除生検が不可能な場合でも、複数のコア生検（組織の一部を針で採取）を行う必要があります。
3. クローン関連性の有無という決定的な違い
CLL患者に発生するすべての悪性リンパ腫が、CLLからの真の形質転換であるとは限りません。新たに出現したリンパ腫が、元のCLL細胞から生じたものか、それとも全く無関係に発生した新しいがんなのかを特定することは、患者の予後を大きく左右する極めて重要なステップです。
ここで鍵となるのが「クローン関連性」です。新たながん細胞が、元のCLL細胞と同じ遺伝的祖先から発生した場合を「クローン関連性あり」、全く別の起源から新たに発生した「de novoリンパ腫」である場合を「クローン関連性なし」と呼びます。
このクローンの関連性の有無は、最も強力な生存の予測因子の一つです。本レポートでは、「クローン関連性のないRT患者は、予後が良好である」と記載しています。これは、クローン関連性のないケースが真の形質転換ではなく、全く新しい別の種類のがん（2次がん）であるためです。このクローン関連性の有無の判定は、リヒター症候群組織とCLL細胞の免疫グロブリン遺伝子再構成を比較することで行われます。
4. 臨床試験が最良の選択肢
CLL自体の治療は近年大きく進歩しましたが、リヒター症候群の治療選択肢は依然として乏しく、深刻な「治療のギャップ」が存在します。現在、リヒター症候群に対する効果的な標準治療は存在しません。実質的な標準治療としてR-CHOPのような化学免疫療法が用いられていますが、その効果は限定的であり、多くの患者で不良な結果に終わっています。この状況を踏まえ、専門家パネルは「リヒター症候群に対する効果的な標準治療は存在しないため、患者は臨床試験で治療されるべきである」と第一に推奨しています。
さらに専門家は、リヒター症候群患者の健康状態が急速に悪化することを考慮し、より多くの患者が参加できるよう、より柔軟で実用的な臨床試験デザインを求めています。
5. リヒター症候群の予測
研究の最前線では、リヒター症候群を治療するだけでなく、その発生を予測し、予防するための取り組みが進められています。高リスクの患者を特定し、形質転換を引き起こす最初のトリガーを理解することが、将来の予防戦略の鍵となります。
これまでの研究で、リヒター症候群への移行リスクを高めるいくつかの予測因子が特定されています。
- 複雑な核型
- TP53遺伝子の異常
- IGHV遺伝子の変異無し
これらの因子を持つ患者は高リスク群として識別できますが、現時点では、リヒター症候群のリスクを効果的に予防または軽減することが証明された治療戦略はありません。
本レポートでは「リヒター症候群の種」とも呼べるサブクローンが、実際の形質転換が起こる何年も前に検出されることがある、という概念を紹介しています。このような知見は、リヒター症候群に対する新たな治療戦略アプローチへとつながるかもしれません。
さいごに
リヒター症候群は、慢性リンパ性白血病（CLL）から生じる稀ではあるものの致死的な合併症であり、診断と治療の両面で大きな課題を抱えています。今回発表された国際コンセンサス・ステートメントは、世界中の研究と臨床実践を標準化し、最終的に患者の転帰を改善するための重要な一歩となるでしょう。
