がんは、生涯のうちに2人に1人が罹患すると言われる身近な病です。その治療法として、化学療法は重要な役割を担ってきました。しかし、強力な治療であるからこそ、その裏には隠された代償が存在します。治療から数年、あるいは数十年が経過した後、私たちの健康な細胞にはどのような長期的な影響が残されているのでしょうか？
キーポイント
- DNAへの深刻なダメージ：特定の抗がん剤は、健康な血液細胞のDNAに、これまで考えられていた以上に多くの遺伝子変異を引き起こすことが明らかになりました。
- 薬剤によるリスク差：同じ分類の抗がん剤であっても、正常細胞へのダメージの度合いには大きな差があり、より安全な薬剤選択の可能性が示唆されました。
- 血液システムの早期老化：抗がん剤治療は、血液を作り出すシステムの「クローン構造」を劇的に変化させ、実年齢より数十年も早い老化現象を引き起こす可能性があります。
1. 抗がん剤は健康な細胞のDNAに「永続的な傷跡」を残す
抗がん剤治療の目的は、がん細胞を標的とすることですが、その過程で健康な細胞が受ける影響を理解することは、より安全な治療法を開発する上で極めて重要です。今回の研究は、血液細胞のゲノムを直接解析することで、一部の抗がん剤が造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）の遺伝子変異の数を大幅に増加させることを明らかにしました。調査対象となった治療経験者23人のうち、実に17人において、年齢から予測される値を大幅に上回る遺伝子変異が確認されました。その影響は深刻で、ある3歳の神経芽腫の男児患者は、治療によって正常な80歳以上の高齢者に匹敵するほどの遺伝子変異を持っていました。これは、抗がん剤治療が健康な細胞のDNAに、生涯消えることのない「傷跡」を刻み込むことを示しています。
2. すべての抗がん剤が同じではない：薬によってダメージの度合いは大きく異なる
より安全な癌治療プロトコルを確立するためには、薬剤ごとの副作用の違いを理解することが不可欠です。本研究は、同じクラスに分類される薬剤であっても、正常細胞に対するゲノムへのダメージの大きさが異なることを明らかにしました。
以下の表は、同じ分類内でダメージの大きさが異なった薬剤の例を示しています。
| ダメージが大きい薬剤 | ダメージが比較的小さい薬剤 |
| アルキル化剤 クロラムブシル, ベンダムスチン, メルファラン | アルキル化剤 シクロホスファミド |
| プラチナ製剤 カルボプラチン, シスプラチン | プラチナ製剤 オキサリプラチン |
なぜ同じ分類の薬剤でこれほどの差が生まれるのか、理由はまだ完全には解明されていませんが、薬剤が引き起こすDNA損傷の性質や修復のしやすさ、健康な細胞の代謝能力などが関係していると考えられています。例えば、シクロホスファミドの場合、造血幹細胞が持つアルデヒドデヒドロゲナーゼという酵素が薬剤を無毒化するため、ダメージが比較的小さく抑えられると推測されています。
もし、効果が同等でありながら、正常細胞へのダメージが少ない薬剤を選択できれば、二次がんなどの長期的な副作用リスクを大幅に低減し、患者のQOLを改善できる可能性があります。
3. 薬ごとに特有の「変異のパターン」が残される
「変異シグネチャー」の特定は、がん治療の副作用研究において重要な意味を持ちます。今回の研究では、抗がん剤によって引き起こされる遺伝子変異には、薬剤ごとに特有のパターンが存在することが明らかになりました。
研究チームは、抗がん剤治療に特有な8種類の変異シグネチャーを特定し、そのうち4種類はこれまで報告されていなかった新しいものでした。
- SBSA: アルキル化剤の一種であるプロカルバジンに関連。
- SBSC: ナイトロジェンマスタード系のクロラムブシルに関連。
- SBSF: プラチナ製剤であるシスプラチンやカルボプラチンに関連。
- SBSG: 代謝拮抗薬の5-フルオロウラシルに関連。
この「変異シグネチャー」を解読することで、治療から数十年が経過した後に発生した健康問題が、過去にどの薬剤によって引き起こされたのかを遡って特定できる可能性が出てきました。
4. 血液システムが「数十年早く老化」する
私たちの血液は、ごく少数の造血幹細胞が分裂・増殖して作られています。この過程で同じ親から生まれた細胞群を「クローン」と呼び、血液全体がどのようなクローンの集まりで構成されているかを「クローン構造」と呼びます。この構造が崩れることは、血液システムにとって大きな問題となります。
本研究は、特定の抗がん剤治療が、この血液システムのクローン構造を大きく変化させ、まるで70歳以上の高齢者のような状態に「早期老化」させてしまうことを発見しました。正常な加齢では、DNMT3AやTET2といった遺伝子に変異を持つクローンがゆっくりと増えていきます。しかし、抗がん剤治療を受けた患者では、これらとは異なり、DNA損傷応答に関わる遺伝子、特にPPM1D、TP53、そしてCHEK2に変異を持つクローンが選択的に増殖していました。
特にTP53遺伝子に変異を持つクローンの増殖は、治療関連の骨髄性腫瘍（二次がん）を発症するリスクと関連しています。実際に、長期にわたりクロラムブシル治療を受けた患者は、このTP53変異クローンから発生した治療抵抗性の急性骨髄性白血病（AML）を発症しました。
5. 薬のダメージは血液細胞の種類によっても異なる
さらに、本研究は抗がん剤がもたらすゲノムへのダメージが、血液システム全体で一様ではないことを明らかにしました。つまり、同じ薬剤であっても、血液細胞の種類によってダメージの受けやすさが異なるのです。
この現象を代表するのが、代謝拮抗薬である5-フルオロウラシル（5-FU）です。この薬剤は、リンパ球（B細胞やT細胞）には遺伝子変異を引き起こしましたが、造血幹細胞（HSPC）や単球では、遺伝子変異は検出できませんでした。対照的に、シスプラチンなどのプラチナ製剤は、造血幹細胞や単球に、T細胞よりも大きなダメージを与えることが確認されました。
これらの発見は、単に副作用のメカニズムを解明するだけでなく、将来の治療戦略に新たな可能性をもたらします。どの薬剤がどの細胞に特に有害であるかを理解することで、治療中に特定の脆弱な細胞集団を標的的に保護するような、より洗練された副作用対策の開発に繋がるかもしれません。
おわりに
本研究は、一部の抗がん剤が健康な血液細胞に永続的な遺伝的ダメージを与え、血液システム全体の老化を加速させるということを明らかにしました。この知見は、どの薬剤がより大きなリスクを伴うのかを科学的に明らかにし、より安全な治療戦略を開発するために非常に重要なものとなります。
