乳幼児期において、ゼーゼーという呼吸音を伴う喘鳴を呈する下気道疾患は、救急受診や入院の原因の一つです。米国では2019年だけで、5歳未満の小児による喘鳴・喘息関連の入院が約3万件に達しています。これらは臨床現場での負担だけでなく、医療費増大の大きな要因となっており、効率的で効果的な治療選択が求められています。
こうした急性喘鳴の多くはライノウイルスなどのウイルス感染が引き起こしますが、臨床現場では抗菌薬、特にマクロライド系のアジスロマイシンが処方されることがあります。その背景には、喘鳴を繰り返す小児の鼻咽頭において特定の細菌が高い割合で検出されるという観察研究があり、細菌が病態の悪化に何らかの役割を果たしているのではないかという仮説が存在していました。
本論文では、救急外来を受診した中等症から重症の喘鳴を持つ幼児を対象とした大規模臨床試験「AZ-SWED」の結果が公開されています。この試験では、細菌の存在がアジスロマイシンの治療効果に影響を与えるのか、そして救急現場での投与に臨床的意義があるのかを検証しました。
キーポイント
- 症状改善効果の欠如： 主要評価項目であるADYCスコア（幼児用喘息フレアアップ日記）において、アジスロマイシン群とプラセボ群の間に有意な差は認められませんでした。
- 細菌の有無によらない一貫した結果： 鼻咽頭に病原細菌が検出されたグループ（細菌陽性コホート）と、検出されなかったグループ（細菌陰性コホート）のいずれにおいても、有効性は確認されませんでした。
- 除菌効果と臨床症状の乖離： アジスロマイシン群の細菌消失率は58.7%とプラセボ群（11.4%）を圧倒しましたが、この除菌効果が症状の軽減に結びつくことはありませんでした。
- 投与タイミングによる結果の相違： 早期介入で効果を示唆した先行研究とは対照的に、中等症以上の症状で救急外来を受診した段階での投与は、入院率や滞在時間の短縮に寄与しないことが示されました。
鼻咽頭の細菌は喘鳴の悪化に関与しているのか？
ウイルス感染が主因である喘鳴に対し、なぜ抗菌薬であるアジスロマイシンが必要と考えられるのでしょうか？これまでの研究から、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）という3つの病原細菌が鼻咽頭に存在することが、再発性喘鳴の発症や悪化に関連している可能性が指摘されてきました。アジスロマイシンは、これらの細菌を標的とする抗菌作用に加え、気道炎症を抑制する抗炎症作用という二つの側面を持つため、喘鳴に対する治療薬の一つとして考えられてきました。
先行研究としてStokholmらの研究では症状期間の短縮が報告され、Bacharierらの研究では経口ステロイド薬の使用頻度低下が示されました。ここで重要なのは、Bacharierらの研究における治療必要数（NNT）の分析です。重症化を1件防ぐためのNNTは、1回目の感染時では33であったのに対し、4回目の感染時では7まで低下していました。これは再発を繰り返す症例ほど介入のメリットが大きい可能性を示唆しています。
しかし、これらの研究は症状が出始めたばかりの軽症段階での介入でした。今回のAZ-SWED試験は、救急外来という症状が進行した状況下での有効性を、細菌学的根拠に基づいて再検証するために設計されました。
AZ-SWED試験の概要
AZ-SWED試験は、米国のPECARN（小児救急医療応用研究ネットワーク）に所属する8つの小児救急部門で実施された、多施設共同試験です。
- 試験デザイン： ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験。
- 対象患者： 18〜59ヶ月の幼児で、中等症から重症の急性喘鳴（PRAMスコア4以上）を呈する小児。なお、PRAMスコア4以上とは、呼吸補助筋の使用や酸素飽和度の低下など、中等度以上の呼吸窮迫状態を指します。
- 主要評価項目： ケアギバーが報告するADYCスコア（5〜35点）のランダム化後5日間の合計値。
- 主な副次評価項目： 救急外来の滞在時間、入院期間、72時間以内の再受診・再入院率。
本試験では、鼻咽頭検体の細菌検査に基づき、陽性コホートと陰性コホートに分けて分析を行っています。これにより、特定の病原細菌の存在がアジスロマイシンの治療反応性に寄与するかどうかを、個別に評価することが可能となりました。
アジスロマイシンは症状を改善したか？
840名の小児を対象とした分析の結果、アジスロマイシンの臨床的有用性を支持するデータは得られませんでした。
主要評価項目の結果
5日間のADYCスコアの中央値において、両群間に統計的な有意差は認められませんでした。
- 細菌陽性コホート： アジスロマイシン群 9.59 vs プラセボ群 9.72（P=0.70）
- 細菌陰性コホート： アジスロマイシン群 9.30 vs プラセボ群 9.10（P=0.69）
細菌消失と耐性
アジスロマイシン群の細菌消失率は58.7%に達し、プラセボ群の11.4%を大きく上回りました。しかし、この除菌効果は症状改善には結びつきませんでした。また、追跡調査時における薬剤耐性菌の保有率は、アジスロマイシン群で21.7%、プラセボ群で22.0%とほぼ同等であり、短期間の投与による顕著な耐性化の差は確認されませんでした。
安全性と副次評価項目
入院率（約50%）、救急外来滞在時間、入院期間、再受診率のいずれにおいても、両群間に有意な差異は見られませんでした。安全性についても、呼吸窮迫や気管支痙攣などの重篤な有害事象の発生頻度に差はありませんでした。
Azithromycin did not lead to a greater reduction in the severity of wheezing-related symptoms than placebo in preschool-age children who presented to the emergency department with moderate-to-severe acute wheezing.
救急外来を受診した中等症から重症の急性喘鳴を有する就学前の小児において、アジスロマイシンはプラセボと比較して、喘鳴に関連する症状の重症度をより大きく軽減することはありませんでした。
データ安全性モニタリング委員会は、中間分析の結果からこれ以上試験を継続しても有効性が示される可能性は極めて低い（futility）と判断し、試験は早期中止されました。
なぜ救急現場では効果が見られなかったのか？
先行研究で一部示唆されていたアジスロマイシンの有効性が、なぜ本試験では確認されなかったのでしょうか。ポイントは投与のタイミングと病態の重症度にあると考えられています。
外来診療を対象とした先行研究では、喘鳴の兆候が見られた直後の極めて早い段階で介入が行われていました。一方、本試験の対象者はPRAMスコア4以上、つまりすでに呼吸窮迫を呈している段階で受診した患者です。このレベルまで下気道の閉塞や炎症が進行してしまうと、アジスロマイシンが持つ予防的な抗炎症作用では病態を押し戻すことができない可能性が推測されます。
また、細菌を効果的に除去できても症状が改善しなかった点は、急性期の喘鳴悪化において、細菌の存在そのものが決定的な要因ではないことを示唆しています。これは抗菌薬適正使用の観点からも重要な知見です。細菌が検出されたから抗菌薬を使うというアプローチは、この結果の前提となる臨床状況においては正当化されません。
本試験は早期中止によりサンプルサイズが限定的であるという制約はありますが、得られたデータの傾向は一貫しており、中等症以上の症例に対するアジスロマイシンのルーチンの使用を否定するのには十分なエビデンスと言えます。
さいごに
AZ-SWED試験では、救急外来における幼児の急性喘鳴治療において、中等症から重症の症状を呈している場合、アジスロマイシンを投与する臨床的なメリットは見出せませんでした。この知見は、不必要な抗菌薬の処方を抑制する根拠となり、耐性菌の発生を防ぐことにもつながる可能性があります。救急現場では標準的な治療が優先されるべきであり、抗菌薬の追加は慎重に判断する必要があると考えられます。
